: Аспирин и аспириновая астма

: Аспирин и аспириновая астма

Убедительная просьба не использовать документ полностью, без изменений.

Уважайте труд авторов!!!

Н.А.Дидковский,

В.К.Трескунов, Г.В.Захаржевская, Н.В.Решетова

АСПИРИН И АСПИРИ НОВАЯ АСТМА

Т ермин "аспирино- вая астма" (АА) ис- пользуется для обозначения кли- ни

ческой ситуации, когда одним из бронхоконстрикторных факто­ров являются

нестероидные противовоспалительные пре­параты (НПВП), в том числе и

ацетилсалициловая кислота - аспирин. В большинстве случа­ев АА сочетается с

атонической или же с инфекционно-зависи­мой бронхиальной астмой, од­нако она

может наблюдаться и как изолированная форма за­болевания - "чистая" АА. Среди

наблюдаемых нами больных бронхиальной астмой при ис­пользовании специальных

тес­тов на непереносимость НПВП данная форма заболевания в изолированном виде

или же в сочетании была выявлена поч­ти у трети пациентов.

Как показали исследования [6], терапевтическое и токсиче­ское действие аспирина

связа­ны с одним и тем же биохими­ческим процессом, который не­изменно

возникает при кон­такте НПВП с мембраной кле­ток. При этом аспирин вмеши­вается

в метаболизм одного и; главных компонентов клеточ­ной мембраны - арахидоновой

(эйкозотетраеновой) кислоты. В норме существуют два пути метаболизма

арахидоновой кислоты. Фермент циклоокси- геназа превращает арахидонат в

простагландины, тромбокса- ны и простациклин, часть из которых обладает

бронхокон- стрикторными свойствами, на­пример, простагландин F2a тромбоксан А2.

Другие продук­ты циклооксигеназного пути расщепления арахидоновой кислоты,

напротив, оказывают противовоспалительное и бронходилатирующее дейст­вие:

простагландин Е2, проста- циклин. Второй путь распада арахидоновой кислоты при

участии фермента липооксиге- назы приводит к образованию эйкозаноидов

исключительное провоспалительными и брон- хоконстрикторными свойства­ми. Их

называют лейкотриена- ми. Обнаружено, что ацетилса- лициловая кислота инактиви-

рует циклооксигеназу, блоки­руя, таким образом, образова­ние простациклинов G2

и H2, предшественников остальных метаболитов арахидоновой кислоты.

Блокада простаглан- динового метаболизма способ­ствует продукции липокоиге-

назных эйкозаноидов лейкот- РИенов, а также 15-гидрокситетраеновой кислоты,

обладающей способ­ностью привлекать к себе эо- зинофилы, является

биохими­ческой основой аспиринового бронхоспазма, тем более что аспирин

блокирует выработку простагландинов с бронхорас- ширяющими свойствами [7].

Важное значение лейкотрие- нов в патогенезе АА подтверж­дается хорошей

эффективнос­тью блокаторов липоксигеназы, а также леикотрненовых ре­цепторов

у данной категории больных. Кроме того, как пока­зали наблюдения,

интенсив­ность аспи ри нового бронхос- пазма положительно коррели­рует с

антициклоксигеназной активностью НПВП, а обезбо­ливающие и

противовоспали­тельные средства, не обладаю­щие свойством блокировать

циклоксигеназу (ЦО), напри­мер, парацетамол, салицилат натрия,

аминосалицилат, бен- зидамин, декстропропоксифен, гвацетисал и др. хорошо

пере­носятся больными АА.

Исходя из циклоксигеназной (лейкотриеновои) теории, мож­но объяснить наличие

рефрак­торного периода, возникаю­щего после аспиринового бронхоспазма и

продолжаю­щегося 24-72 часа. За время рефрактерности происходит ресинтез ЦО с

последующим восстановлением простаглан- динового метаболизма.

Эта теория, однако, не отве­чает на важный вопрос - поче­му универсальное

свойство ас­пирина блокировать ЦО только у больных АА клинически про­является

в виде бронхоспазма и других симптомов анафилак- тоидности. Эту проблему

пыта­лись решить Амейсен с соав­торами (1989). Был обнаружен биохимический

маркер да в тромбоцитах. Им оказался де­фицит простагландина Н2, воз­никающий

после инактивации аспирином ЦО. На уменьшение продукции простагландина Н2

тромбоцит, и только он, реагирует усилением функциональ­ной активности с

последующей гиперпродукцией лейкотрие- нов. Добавление синтетическо­го

простагландина Н2 полно­стью предотвращало аспири- новый бронхоспазм.

Напротив, блокада рецепторов простага- ландина Н2 провоцировала ре­акцию

тромбоцитов без участия аспирина у больных АА. Здоро­вые люди, а также

больные не- аспириновой формой астмы не обладали подобной реакцией

тромбоцитов на НПВП. Т. о. удалось объяснить развитие у больных АА приступов

удушья без приема НПВП. В этой ситу­ации медиатором бронхоспаз- ма может

служить продукт кле­ток центральной нервной сис­темы - мелатонин, который по

своей структуре и способности угнетать ЦО похож на НПВП.

Важное значение для по­становки диагноза ДА имеют данные анамнеза о

применения НПВП. Следует, однако, ука­зать, что определенная

часть больных АА не принимают НПВП, тем не менее приступы удушья у них

провоцируются употреблением в пищу природ­ных сал и Пилатов, а также

кон­сервированных с помощью ацетилсалициловой кислоты продуктов (в том числе

домаш­него приготовления). Значи­тельная часть больных не ос­ведомлена о

др.

Чрезвычайно важно задать больному с бронхиальной аст­мой вопрос об

эффективности применения таблеток теофед- рина для купирования приступа

удушья. Больные с АА обычно указывают либо на неэффек­тивность теофедрина,

либо от­мечают его двухстадийное

действие: вначале наступает купированно или ослабление приступа удушья

(действие входящего в его состав эфед­рина), а затем через 40-60 мин

бронхоспазм вновь нарастает из-за присутствия в теофедри- не амидопирина и

фенацетина.

Для подтверждения диагно­за АА в настоящее время могут быть использованы

провокаци­онные тесты in vivo или же те­сты in vitro. При выполнении

провокационного теста in vivo используют либо прием аспи­рина (или других

НПВП) внутрь, либо ингалируют рас­твор аспирин-лизина с после­дующим

мониторированием показателей бронхиальной проходимости. Следует, одна­ко,

указать на необходимость точного соблюдения техноло­гии проведения проб in

vivо. В связи с возможностью разви­тия тяжелого приступа удушья (особенно при

проведении ин­галяционного теста) данное исследование может прово­диться

только врачом-аллер­гологом Необходимо специ­альное оснащение и наличие

персонала, готового оказать помощь при развитии бронхос- пазма.

Обследовав 100 больных бронхиальной астмой с помо­щью провокации аспирином,

назначаемым внутрь мы обна­ружили, что примерно у трети испытуемых аспирин

вызывал разной степени бронхоспазм, иногда не фиксируемый клини­чески, в трети

случаев - брон- ходилатацию, у остальных больных реакция бронхиально­го дерева

отсутствовала [3.1. Попытка лечения больных бронхиальной астмой с брон-

хорасширяющим действием аспирина назначением НПВП в половине случаев

закончилась трансформацией бронходила- тирующего ответа в бронхо-

констрикторный уже через не­делю приема медикамента. По нашему мнению, лица,

реаги­рующие на пробу с приемом аспирина бронходилатациеи могут быть отнесены в

группу риска по развитию развернутой клинической картины АА. '

В последнее время для диа­гностики АА используются так-же тесты in vitro, в

частности, исследование продукции лей- котриенов при инкубации кле­ток крови

с индометацином (Святкина 0.Б.), а также разра­ботанный в нашей лаборатории

хемилюминесцентный тест (Ре- шетова Н.В.)- Применение в течение трех лет

хемилюми- несцентного теста показало его высокую чувствительность и

специфичность, возможность быстрого получения ответа.

Патологическое влияние НПВП на органы дыхания у больных АА проявляется по

всей протяженности воздухо- носных путей. Дебютирует АА, как правило, с

длительного, как бы немотивированного ринита, который постепенно переходит в

полипозный риносинусит у 20-25 % больных. Необходимо отметить, что иногда пол

и па­зом поражаются и другие сли­зистые, например, желудка, кишечника, в

единичных слу­чаях и мочеполовых путей. Первые приступы удушья не­редко

возникают после приема НПВП в связи с сопутствующим заболеванием. Описаны

слу­чаи, когда прием медикамента заканчивался трагически. Тя­желое аспи ри

новое удушье у ряда больных сопровождается уртикарными высыпаниями на коже,

желудочно-кишечными проявлениями (боли в животе, рвота, жидкий стул), рино-

конъюнктивитом. Особенно опасны внутривенные вливания препаратов, содержащих

НПВП - баралгина и др. Как и другие формы бронхиальной астмы, АА может

начинаться в детстве, проявляя себя как астма физи­ческого усилия, клинически

ха­рактеризуясь симптомами хро­нического эозинофильного (по составу мокроты)

бронхита с обострениями после вирусных катаров органов дыхания. Име­ются

данные о том, что при не­переносимости НПВП наруша­ется фагоцитоз, страдают и

другие звенья иммунитета. Это проявляется упорным течением воспалительных

заболеваний, особенно дыхательных путей.

До 10% больных АА реагиру­ют на экзоаллергены, т.е. страдают одновременно

атопической формой заболевания. Клиническая картина в этих случаях отличается

от чисто экзогенной формы - не выра­жена сезонность обострений, нет четкого

эффекта элимина­ции аллергенов, специфичес­кая гипосенсибилизация

осу­ществляется с трудом и, как правило, мало эффективна.

Наиболее эффективным ме­тодом лечения АА является десенситизация аспирином,

при успешном осуществлении которой наступает клиническая стабилизация течения

заболе­вания, подтверждаемая отри­цательными результатами ас- пириновых

тестов. Десенсити- зация - это способ формирова­ния толерантности к НПВП у

больных АА с помощью микро- провокаций ацетилсалициловой кислотой или другими

антициклоксигеназными препа­ратами. Также как и провока­ционные тесты с

аспирином, десенситизация может прово­диться лишь в специализиро­ванном

лечебном заведении. Cуществуют различные мето­дики десенситизации аспири­ном.

Например, с 2-3 часовым интервалом больному назна­чают последовательно 3, 30,

60, 100, 150, 325 и 650 мг аспири­на. При более быстром спосо­бе больному

дают аспирин че­рез каждые 30 мин. Десенсити- зированным считается боль­ной,

который без ущерба для здоровья способен принять 650 мг аспирина. Подобные

мето­дики нередко заканчиваются тяжелым обострением бронхи­альной астмы,

поэтому предпо­чтительнее начинать десенси- тизацию с минимальных доз,

увеличивая их чсрез сутки. Мы рекомендуем использовать для подбора начальной

дозы аспи­рина провокационный тест с препаратом. То количество

ацетилсалициловой кислоты, которое вызывало стойкое снижение бронхиальной

прохо­димости, и назначается в каче­стве исходной дозы для десен- ситизации.

Если на следую­щий день не произошло паде­ния показателей функции внешнего

дыхания, тогда доза аспирина удваивается, при снижении показателей -

по­вторяется доза, примененная накануне. Десенситизацию проводят больным

после купи- рования обострения АА при отсутствии у них кровоточивос­ти,

язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной киш­ки, беременности. В

качестве базисной терапии АА исполь­зуют ингаляции питала, тайле- да,

глюкокорти кондов (бекотид, альдецин, ингакорт и др.). До­стоинством

дозированного глюкокортикоидного препарата для ингаляцинного применения

Альдецин фирмы Шеринг-Плау (США) является наличие съем­ной носовой насадки,

что осо­бенно важно с учетом часто встречаемой у больных АА по- липозной

риносинусопатии.

Представляется перспектив­ным применение у данной ка­тегории пациентов

препарата доменан фирмы Кissei Рharmасеutiсаl Со., поставляе­мого в Россию

фирмой Искра (Япония), являющегося селективным ингибитором тромбоксан А2-

синтетазы.

Для уменьшения чувстви­тельности больного к НПВП и в случаях плохой

переносимости десенситизации назначается гемосорбция, через неделю по­сле

проведения которой можно продолжать начатую патогене­тическую терапию.

Иногда, при относительно невысокой чувст­вительности больного к аспи­рину

(доза, провоцирующая снижение показателей бронхи­альной проходимости не менее

чем на 15%, - 100 мг препара­та и более), осуществление ге- мосорбции

полностью десенси- тизирует больного АА к НПВП. При высокой чувствительности

(доза аспирина - менее 10 мг) до начала десенситизации ре­комендуется

осуществить 1 - 2 процедуры гемосорбций с не­дельным интервалом, а только

затем приступить к десенситизации.

При наличии язвенной бо­лезни желудка или двенадца­типерстной кишки можно

по­пытаться десенситизировать больного АА с помощью ингаляций или инъекций

аспирин-лизина. Начальная доза выбирается во время проведенной пробы с

аспирин-лианном (ин­галяционно или внутримышеч- но).

Полностью десенситизиро- ванному больному АА в даль­нейшем наз цапается прием

поддерживающих доз аспири­на. В качестве последней дозы рекомендуется

использовать 1 таблетку препарата (0,25 или 0,5), в зависимости от веса

больного, через день в течение месяца, далее - через два дня в течение года,

под контролем состояний слизистой желудка (за год наблюдения провести

гастроскопию не менее двух раз). Препарат назначается после еды с

рекомендацией запивать его щелочной мине­ральной водой.

В тех случаях, когда АА со­четается с экзоаллергией, ре­комендуется на фоне

приема поддерживающих рефрактер- ность доз аспирина проведе­ние специфической

ги пасен - сибилизации, эффективность которой при толерантности к НПВП резко

возрастает.