: Литература - Фармакология (вещества, влияющие на адренергические синапсы)

: Литература - Фармакология (вещества, влияющие на адренергические синапсы)

Фармакология лекция 3

ТЕМА: ВЕЩЕСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.

Адренергическая нервная система играет важную роль при различного рода

опасных или стрессовых ситуациях, когда организм вынужден защищаться . При

этом мы может отметить наиболее яркие эффекты: усиление, учащение работы

сердца, повышение артериального давления, отмечается вазоконстрикция,

усиливаются гликолитические процессы то есть повышается сахар, расширяются

зрачки и т.д. Таким образом наблюдаются реакции направленные на преодоление

опасной ситуации или стресса. В настоящее время установлено, что медиатором

симпатических нервных волокон является норадреналин и лишь в 3-5% выделяется

адреналин. С другой стороны мозговой слой надпочечников выделяет до 90%

адреналина, а около 10% норадреналина. Адреналин и норадреналин называют

катехоламинами. Принципиальной важно в практическом отношении , как

синтезируются катехоламины. Исходным продуктом для биосинтеза катехоламинов

является фенилаланин и тирозин. Фенилаланин гидроксилируется, превращаясь в

тирозин. Следующий продукт диоксифенилаланин ( ДОФА) декарбоксилируется

образуя дофамин. Следующие продукт - норадреналин и адреналин, и наконец

изопропилнорадреналин. Биосинтез катехоламинов до дофамина происходит

преимущественно в центральной нервной системе, в частности в substantia nigra

. При недостатке дофамина ( может наблюдаться у лиц старческого возраста)

развивается болезнь Паркинсона, бывает также лекарственный паркинсонизм ( при

длительном применении аминазина). Норадреналин синтезируется в окончаниях

симпатических нервных волокон, он является регулятором тонуса сосудов, а

значит он регулирует кровяное давление. При избытке норадреналина наблюдается

повышение давления. Адреналин синтезируется в мозговом веществе

надпочечников, а он не является медиатором, так как для каждого медиатора

существует специфический рецептор, а адреналин выбрасывается непосредственно

в кровь, поэтому и является гормонов. Адреналин обеспечивает трофические

процессы , влияет на углеводный обмен, на работу сердца и т.п. это зависит от

того какую структур он возбуждает альфа1, альфа2 или бета1 и бета2 рецепторы.

Изопропилнорадреналин расширяет бронхи поэтому на базе этого медиатора были

синтезированы вещества расширяющие бронхи ( изадрин, солутан, сальбутамол).

Норадреналин находится в нервных окончаниях в виде 3-х фракций:

· Стабильная фракция (депонированная) - прочно связанная с АТФ.

· Лабильная фракция, связанная с белком непрочно.

· Свободная фракция.

Между фракциями существуют динамическое равновесие: при использовании одной

из них пополнение идет за счет двух других. Импульс идущий по симпатическим

нервных волокнам возбуждает затравочную порцию ацетилхолина, которая приводит

к повышению проницаемости клеточной мембраны, благодаря чему в клетку

устремляется ионы кальция. Ионы кальция являются модуляторами адренергической

передачи, а с другой стороны увеличение проницаемости способствует выделению

медиаторы в симпатическую щель, выделяется свободная фракция, пополнение в

нее идет за счет лабильной, а в нее из стабильной, а в стабильную за счет

синтеза норадреналина. Синтез продолжается 12 дней. Часть выделенного

медиатора вступает в связь с биохимическими структурами, с тем чтобы импульс

перешел на исполнительный орган, вторая часть возвращается на

пресинаптическую мембрану и депонируется там, третья взаимодействует с

ферментами - моноаминооксидазой и катехолметилтрансферазой - это ферменты,

ингибирующие медиатор, разрушающие его . Часть медиатором через кровеносное

русло попадает в печень где происходит и разрушение с образованием сложных

эфиров серной и глюкуроновой кислот. И наконец еще одна часть медиатора

разрушается с образованием адренохрома и адренолитина.

Адренорецепторы . Различают 2 типа адренорецепторов: альфа ( делятся на 1 и

2), и бета , которые также делятся на 1 и 2. Альфа1адренергические системы

воспринимают возбуждающие импульсы по отношению к сосуду наблюдается

вазоконстрикция, бета2 адренергические рецепторы - тормозные ( при этом

наблюдается расширение сосудов).

Локализация альфа1адренреактивных систем: периферические сосуды кожи,

слизистых, почек, скелетных мышц, органов брюшной полости, трабекулах

селезенки.

Альфа2тормозные рецепторы находятся на пресинаптических мембранах,

бета1адренорецепторы находятся в миокарде, при их возбуждении отмечается

усиление и учащение сердечной деятельности, повышается сердечный выброс,

возбудимости миокарда, но при этом увеличивается потребность миокарда в

кислороде. Бета-рецепторы локализованы в: сосудах жизненноважных органов:

мозга, сердца, скелетных мышц, в бронхах. Бета2адренорецепторы выполняют

тормозную функцию: бронхи расширяются, происходит угнетение сократительной

способности матки, ( поэтому бета-адреномиметики применяются в акушерской

практике как токолитики), при возбуждение бета-адренорецепторов наблюдается

усиление гликогенолиза и гликолиза.

ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЕЙСТВУЮЩИХ НА АДРЕНОРЕАКТИВНЫЕ СИСТЕМЫ. Вещества

действующие на адренореактивные системы делятся на вещества возбуждающие

адренореактивные системы - адреномиметики и вещества антиадренергической

группы. Адреномиметики могут возбуждать

1,2 и 1,2

рецепторы. Различают адреномиметики прямого и непрямого типа действия.

· К

1-адреномиметикам прямого типа действия относятся - норадреналина гидратартрат,

мезатон, нафтизин, галазолин.

· Препараты , стимулирующие 2-адренорецепторы : клофелин.

· препараты стимулирующие 1адренорецепторы : нонахлазин.

· 2 адренорецепторы стимулируют сальбутамол, тербутамин.

Препараты стимулирующие бета1 адренорецепторы стимулируют и

бета2адренорецепторы поэтому при их применении может быть учащение ритма

сердца и др. эффекты со стороны миокарда в качестве побочного действия.

к препаратам непрямого действия относятся: эфедрин гидрохлорид, фенамин,

сиднофен.

Антиадренергические средства делятся на 3 группы: средства , блокирующие

альфа-адренорецепторы, бета-адренорецепторы и вместе альфа и

бетаадренорецепторы.

АЛЬФА1АДРЕНОМИМЕТИКИ. Типичным представителем этого ряд является

норадреналина гидротартрат. Подобно медиатору он оказывает прямое

возбуждающее действие на альфа1 адренорецепторы, что приводит к

вазоконстрикции и повышению давления. Однако при подкожной или внутримышечной

инъекции он вызывает сильнейшую вазоконстрикцию в мест инъекции что приводит

к некрозу, поэтому норадреналина гидротартрат вливают в литре изотонического

раствора ( в глюкозе) - допускается 0.1% или 0.2% растворы. Таким образом

норадреналин применяют для немедленного повышения кровяного давления при

значительном его снижении ( травматический шок, отравления

ганглиоблокаторами, сосудистой коллапсе и т.п.). К препаратам этого ряда

принадлежат мезатон, фетанол, они значительно хуже подвергаются инактивации в

организме , поэтому их можно применять и подкожно и внутримышечно и

внутривенно и даже в таблетках. Для местного применения используются санорин,

нафтизин которые сужая сосуды уменьшают отек слизистой носа при ринитах.

АЛЬФА2АДРЕНОМИМЕТИКИ. Сюда относится клофелин. У этого препарата 2 мишени:

· альфа2рецепторы сосудодвигательного центра,

· окончания симпатических нервов.

Возбуждая альфа2адренорецепторы гипоталамуса уменьшается поток

сосудосуживающих импульсов , усиливается депрессорное влияние. Возбуждая

альфа2адренорецепторы на пресинаптических мембранах в нервных окончаниях

препарат тормозит выделение медиаторов, использование обоих этих эффектов

позволяет применять препарат не только для лечения гипертонической болезни ,

но и для купирования кризов. Если препарат используется для купирования

криза, необходимо разбавить ампулу в 20 мл изотонического раствора так как

при передозировке ( если забыли разбавить) клофелин проявляет миметическое

действие. Препарат потенциирует действие снотворных , наркотиков, алкоголя.

БЕТААДРЕНОМИМЕТИКИ. Наибольшую ценность среди бета-адреномиметиков

представляют вещества, которые действуют на уровне сосудов жизненноважных

органов, на уровне бронхов и на уровне матки. Типичным бронхолитиком является

изадрин, сюда же относятся сальбутамол , солутан, и др. Эти препараты

возбуждая бета2-адренорецепторы бронхов расширяют бронхи. Изадрин применяют в

виде таблеток для рассасывания и 0.5% раствор для ингаляций.

Препараты возбуждающие и бета - и альфа-адренорецепторы. К альфа и бета

адренорецепторами относится адреналина гидрохлорид. Это неустойчивое

соединение , поэтому его действие выраженное, но кратковременное. При

внутривенной инъекции наблюдается повышение уровня кровяного давления ( в

физиологической концентрации адреналин возбуждает только бета1 и бета2

адренорецепторы). Наблюдается учащение работы сердца, расширение сосудов

мозга, сердца, почек , мышц , расширение бронхов, токолитическое действие на

матку и усиление гликолитических процессов. При увеличении концентрации

адреналин начинает действовать и на альфа-2 адренорецепторы, оказывая

вазоконстрикторное действие. При применении адреналина усиливается распад

гликогена, в крови повышается содержание сахара и молочной кислоты. Адреналин

снимает утомление скелетных мышц. Сосудосуживающий эффект адреналина

проявляется особенно при его местном действии на ткани. Адреналин угнетает

моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта, но этот эффект значительно

слабее эффекта м-холинолитиков. Адреналин применяют при бронхиальной астме -

подкожная инъекция до 0.5 мл 0.1% растворе широко применяет с этой целью, при

гипогликемических состояниях ( передозировка инсулином). При различных

аллергических состояниях ( чтобы не было отека, анафилактической шоке -

адреналин является антагонистом гистамина), применяется адреналин для

остановки сердца 0.5-0.7 мл вливают в левый желудочек) , для остановки

поверхностного кровотечения, для уменьшения токсичности и удлинения действия

местных анестетиков ( в раствор новокаина добавляют несколько капель

адреналина, происходит спазм сосудов в месте введения анестезии и новокаин

дольше действует).

Непрямые адреномиметики. Механизм действия - под влиянием непрямых

адреномиметиков облегчается выброс медиатора связанного с белком, непрямые

адреномиметики тормозят возврат медиатора и пресинаптической мембране,

повышают чувствительность рецепторов к медиатору, ингибируют

моноаминооксидазу (МАО), разрушающую медиатор, оказывают прежде возбуждающее

действие на рецепторы. При использовании адреномиметиков непрямого типа

действия в синаптической мембране накапливается медиатор - норадреналин,

который проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает выраженное

возбуждающее действие на сосудодвигательный центр. Однако при частом

применении препаратов этого ряда наблюдается снижение и даже полное

отсутствие эффекта в связи с опустошением пресинаптической мембраны ( нет

медиатора, нужно ждать 12 дней, пока не синтезируется еще медиатор).

Показания - гипотония, бронхиальная астма, коллапс, аллергические риниты,

отравления, сопровождающиеся понижением уровня АД. Эфедрин вводят всеми

путями. Сиднокарб, сиднофен обладают более выраженным действие по сравнению с

эфедрином на ЦНС. При этом наблюдается уменьшение чувства утомления,

улучшается и повышается настроение, работоспособность то есть это

стимулятор, допинг для ЦНС. Однако у 15% испытуемых наблюдается обратный

эффект. При длительном применении препаратов они вызывают тахифилаксию

(истощение резервов).