: Литература - Патофизиология (Канцерогенез)

: Литература - Патофизиология (Канцерогенез)

Лекция по патологической физиологии

тема Канцерогенез.

Канцерогенез - это процесс развития опухолей любого типа. Последняя стадия

опухолевого роста, с видимыми проявлениями , манифестация получил название

малигнизации ( озлакочествление). Общие признаки малигнизации:

1. Клетка приобретает способность к бесконтрольному , безудержному

размножению, делению

2. Гиперплазия параллельно с бесконтрольным делением клеток, наблюдается

нарушение дифференцировки, остается незрелой, молодой ( это свойство

называется анаплазией).

3. Автономность ( независимый от организма), от контролирующей, регулирующей

процессы жизнедеятельности стимулов. Чем быстрее растет опухоль, тем как

правило менее дифференцированны клетки и больше выражена автономность

опухоли.

4. Доброкачественная опухоль характеризуется нарушением пролиферации, нет

нарушения дифференцировки, при росте доброкачественной опухоли клетки просто

увеличиваются в количестве, раздвигая или сдавливая окружающие ткани. А для

злокачественных опухолей характерен так называемый инфильтративный рост,

опухолевые клетки прорастают ( как клетки рака) разрушая окружающие ткани.

5. Способность к метастазированию. Метастазы - это клетки которые могут

гематогенным, лимфогенным путем разноситься по всему организму и образовывать

очаги опухолевого процесса. Метастазы - это признак злокачественной опухоли.

6. Опухолевая ткань оказывает на организм в целом негативное влияние :

интоксикация, вызванная продуктами метаболизма опухоли, распада опухоли.

Кроме того опухоль лишает организм необходимых питательных веществ,

энергетических субстратов, пластических компонентов. Совокупность этих

факторов называется раковой кахексией ( истощение всех систем

жизнеобеспечения). Опухолевый процесс характеризуется патологической

пролиферацией ( бесконтрольным делением клеток), нарушением дифференцировки

клеток и атипизмом морфологическим, биохимическим и функциональным.

Атипизм опухолевых клеток характеризуется как возврат к прошлому то есть

переходом на более древние, более простые пути метаболизма . существует

множество признаков, отличающих нормальные клетки от опухолевых:

1. Морфологический атипизм. Главным является изменение клеточной мембраны:

У опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения,

уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность

клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеидов - укорачиваются

углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться , несвойственные зрелым

клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозинов. Все это

приводит и к нарушению свойств контактного торможения, повышается

лабильность, текучесть мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с

другом прекращают деление ( имеет место саморегуляция процесса деления). В

опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной

пролиферации.

Биохимический атипизм. Атипизм энергетического обмена проявляется в

преобладании гликолиза - более древнего пути метаболизма. В опухолевых

клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера то есть интенсивный

анаэробный гликолиз при смене анаэробных условиях на аэробные не снижается, а

сохраняется ( усиление гликолиза в опухолевых клетках обуславливает их

высокую выживаемость в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает

питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который

заключается в повышении сродства фермента к субстрату ( глюкозе), в

опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназ. Клетки

опухоли являются также ловушкой для белка что также приводит к кахексии.

Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в

клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности

самой клетки ( зона некроза расположена обычно в центре опухоли).

Атипизм регуляции роста и дифференцировки опухолевых клеток. Процессы роста ,

дифференцировки деления в норме находятся под контролем центральной

эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном,

гормонами щитовидной железы, инсулином. Кроме этих общих факторов , в каждой

ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки ( фактор роста

эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкин). Индукция роста и

дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором

фактора роста на клеточной мембране ( в опухолевой клетке этот этап может

быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники -

циклический аденозин и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и

дифференцировки характерно преобладание циклического аденозинмонофосфата (

цАМФ). Образование циклического гуанозинмонофосфата сочетается с усилением

пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак. На следующем этапе

образуются активные протеинкиназы, функция которых фосфорилирование клеточных

белков. В норме протеинкиназы фосфорилируют белки по серину, треонину,

гистидину. В опухолевой ткани протеинкиназы тирозинзависимые, то есть

фосфорилирование белков идет по тирозину. Стимуляция пролиферации связана с

образованием белков, фосфорилированных по тирозину.

Регуляция роста и дифференцировки опухолевой клетки связана также с кальций-

зависимой протеинкиназой. В норме кальций-зависимая протеинкиназа выполняет

функцию модулятора, на уравновешивает процессы роста и дифференцировки. Для

опухолевой клетки всегда характерна гиперреактивность кальцийзависимой

протеинкиназы, при этом она выполняет роль индуктора пролиферации, она

стимулирует образование фосфотирозина и усиливает бесконтрольное размножение

клеток.

Теории развития опухолевого процесса.

В 1755 году английские ученые опубликовали исследование “О раке кожи мошонки

у трубочистов”. Рак в этой работе рассматривался как профессиональное

заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30-35 лет ( до сих пор

остается непонятным вопрос о локализации опухоли именно в мошонке).трубочисты

очищая дымоходы втирали себе в кожу сажу и через 10-15 лет заболевали раком

кожи. Объяснение механизмов развития этой формы рака послужило началом новой

эры в исследовании опухолевого процесса. Было выяснено 2 основных фактора

вызывающих развитие рака - постоянное раздражение, повреждение; действие

определенных веществ ( сажи), которые были названы канцерогенами. Сейчас

известно множество канцерогенных веществ. Эта модель заболевания была

воспроизведена японскими учеными которые в течение года втирали в ухо кролика

сажу и получили сначала доброкачественную (папиллому), а затем и

злокачественную опухоль.

Канцерогенные вещества, которые находятся во внешней среде называются

экзогенными канцерогенами: бензпирены, фенантрены, полициклические

углеводороды, аминоазосоединения, анилиновые красители, ароматические

соединения, асбест, боевые отравляющие вещества и многие др. Существует

группа эндогенных канцерогенов - это вещества которые в организме выполняют

определенную полезную функцию, но при определенных условиях способны вызывать

рак. Это стероидные гормоны ( особенно эстрагены ), холестерин, витамин Д,

продукты превращения триптофана. Рак был даже получен при введении таких

веществ как глюкоза, дистиллированная вода при определенных условиях.

Опухолевые процессы относятся к группе полиэтилогических заболеваний, то есть

нет одного основного фактора, который бы способствовал развитию опухоли. Оно

происходит при сочетании множественных условия и факторов, имеет значение

наследственная предрасположенность или естественная резистентность. Выведены

линии животных - нуллеров, никогда не заболевающих раком.

Действие канцерогенных веществ очень часто сочетается с действием физических

факторов - механическим раздражением, температурным факторов ( в Индии рак

кожи у носильщиков чанов с горячим углем, у северных народов наблюдается

более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с употреблением

очень горячей пищи: горячей рыбы. У курильщиков способствуют развитию рака

легких следующие факторы - высокая температура, которая создается при

курении, хронические бронхиты - вызывающие активную пролиферацию, и в табаке

содержатся метилхолантрены - сильные канцерогены. У моряков профессиональным

заболеванием является рак кожи лица ( воздействие ветра, воды,

ультрафиолетового излучения солнца), у рентгенологов повышена частота

лейкозов.

Третья этиологическая группа - вирусы. Одним из основных подтверждений

вирусной теории возникновения рака является прививка неклеточного фильтрата

больного опухолью животного здоровому. Неклеточный фильтрат содержал вирус и

здоровое животное заболевало. От больных кур перевивали здоровым курам

лейкоз, удалось вызвать лейкоз почти у 100% кур. Описано свыше 20% различных

вирусов, которые способны вызывать почти у всех экспериментальных животных

различные формы опухолевого процесса. Была открыта передача вирусов,

вызывающих рак, через молоко. Потомство низкораковых мышей подсаживали к

высокораковой самке.(мыши принадлежали к низкораковым и высокораковым линиям.

Низораковые линии не давали спонтанного заболевания раком, высокораковые

почти в 100% случаев заболевали раком.). так был открыт фактор молока

вирусной природы, был открыт вирус вызывающий заболевание и у человека -

вирус Эпштейна-Барра ( вызываем лимфому).

Итак сформулированы 3 основных теории канцерогенеза, соответствующие трем

основным этиологическим группам:

1. канцерогенные вещества

2. физические факторы

3. биологические факторы - вирусы.

Основные теории объясняющие патогенез рака это:

· мутационная теория канцерогенез, которая объясняет развитие

опухолевого процесса как следствие мутации. Канцерогенные вещества, излучения

вызывают мутационный процесс - изменяется геном, изменяется структура клеток,

идет малигнизация.

· Эпигеномная теория канцерогенез. Наследственные структуры не

изменены, нарушается функция генома. В основе эпигеномного механизма лежит

дерепрессия в норме неактивных генов и депрессия активных генов. Основой

опухолевого процесса по этой теории является дерепрессия древних генов.

· Вирусная теория. Вирусы длительно могут персистировать в клетках,

находясь в латентном состоянии, под действием канцерогенов, физических

факторов происходит их активация. Вирус встраивается в клеточный геном, внося

дополнительную информацию в клетку, вызывая нарушение генома и нарушение

жизнедеятельности клетки.

Все эти теории легли в основу современной концепции онкогенов. Это теория

экспрессии онкогенов. Онкогены это гены , которые способствуют развитию

опухолевого процесса. Онкогены были открыты в вирусах - вирусные онкогены , и

аналогичные им открытые в клетках - клеточные онкогены ( src, myc, sis, ha-

ras). Онкогены - это структурные гены кодирующие белки. В норме они

неактивны, репрессированы, поэтому их называют протонкогены. При определенных

условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются

онкобелки, которые осуществляют процесс превращения нормальной клетки в

опухолевую ( малигнизация). Обозначаются онкогены буквой Р, далее идет

название гена, скажем ras и цифра - молекулярный вес белка в микродальтонах

( например Pras21).