: Литература - Патофизиология (заболевания печени)

: Литература - Патофизиология (заболевания печени)

са дезоксихолевой кислоты.Хотя при циррозе печени биосинтез

хенодезоксихолевой кислоты протекает без повреждений, общий

запас желчных кислот вследствие уменьшения синтеза холевой

кислоты уменьшается наполовину.Вследствие уменьшения запаса

желчных кислот имеет место уменьшение концентрации желчных

кислот в тонком кишечнике при приеме пищи.Таким образом, ре-

зорбция жирорастворимых витаминов и жиров нарушается, по

этой причине при циррозе печени имеют место куриная слепота

(недостаток вит.А), остеомаляция (недостаток витамина Д),

нарушения свертывания крови (недостаток вит.К) и стеаторрея.

Конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и

таурином в норме происходит при соотношении 3:1 (52).При тя-

желом гепатите конъюгация холевой кислоты с глицином пониже-

на, так что определение скорости этой конъюгации предлага-

лось в качестве прогностического теста для течения острого

гепатита.Напротив, сульфатирование желчных кислот при забо-

леваниях печени не уменьшается, поскольку активности суль-

фотрансфераз желчных кислот в пунктатах у больных с легкими

повреждениями печеночной паренхимы или у больных с тяжелым

лостазом примерно равны (50).В отличие от сульфатирования,

ферментативное глюкуронирование желчных кислот при циррозе

печени по сравнению с нормой понижено, как показали измере-

ния активности УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот в

ткани печени при различных заболеваниях печени (56).Также

билирубин в печни человека конкурентно тормозит глюкурониро-

вание желчных кислот (53). То, что все же при холестазе у

человека наблюдается повышенное выделение глюкуронидов желч-

ных кислот в моче, можно объяснить глюкуронированием желчных

кислот в почках человека (56).

При заболеваниях печени, в особенности при циррозе пече-

ни, может быть нарушена секреция желчных кислот (14, 37).

Уменьшение секреции желчных кислот при циррозе печени приво-

дит к упомянутой стеаторрее и к уменьшению резорбции жиро-

растворимых витаминов с соответствующим синдромом недоста-

точности.

Печеночное поглощение желчных кислот при заболеваниях

печени также нарушено. В то время как у здоровых печень экс-

трагирует около 85% коньюгированных тригидроксилированных

желчных кислот и 60-70% коньюгированных дигидрооксилирован-

ных желчных кислот из крови воротной вены, при заболеваниях

печени вследствие внепеченочного или внутрипеченочного пор-

тосистемного шунта кровотока, вследствие уменьшенной способ-

ности гепатоцитов поглощать желчные кислоты из крови и

вследствие рефлекса желчных кислот из желчи в кровь имеет

место повышение концентрации желчных кислот из крови. Это

явление используется в диагностических целях, поскольку по-

вышение концентрации желчных кислот в сыворотке представляет

собой чувствительный параметр для распознавания заболеваний

печени.

Метаболизм желчных кислот и холестаз.

Холестаз можно определить как нарушение секреции желчи,

причем каждая стадия секреции, начиная от образования желчи

в мембране желчного канальца гепатоцитов (внутрипеченочный

холестаз) до выделения желчи через сосочек двенадцатиперс-

тной кишки (внепеченочный холестаз).Следствием холестаза яв-

ляется повышенная концентрация желчных кислот в гепатоцитах

с торможением по принципу обратной связи ферментов, опреде-

ляющих биосинтез желчных кислот, то есть холестерин-7а-гид-

роксилазы.Это приводит к уменьшению биосинтеза желчных кис-

лот.Посредством повышения внутрипеченочной концентрации

желчных кислот, при холестазе желчные кислоты применяются в

качестве субстратов для сульфатирования, глюкуронирования и

гидроксилирования.При этом образуются не только сульфатиро-

ванные и глюкуронированные желчные кислоты, а также 1- и

6-гидроксилированные желчные кислоты в печени при холестазе

(1).

Наблюдаемые при холестазе повышенные внутрипеченочные

концентрации желчых кислот, в особенности дегидроксилирован-

ные желчные кислоты, как хенодезоксихолевые кислоты, могут

разрушать гепатоциты в качестве детергентов.Они могут изме-

нять состав плазматических мембран гепатоцитов, а также на-

рушать биотрансформацию эндогенных субстратов (желчных кис-

лот холестерина) и экзогенных веществ (медикаменты), напри-

мер, посредством торможения цитохрома Р450 (67,68,76).Таким

же образом внутрипеченочное повышение концентраций желчных

кислот может усиливать холестаз в форме порочного круга.

Это одна из сложных интегральных метаболических функций

печени. Желчь - это и экскреторный и секреторный продукт пе-

чени, в состав которого входят вещества, являющиеся одновре-

менно баластными и даже токсичными для организма метаболита-

ми, подлежащими удалению из организма, и вещества, активно

участвующие в ряде физиологических процессов пищеварения в

кишечнике, которые способствуют ращеплению и всасыванию пи-

щевых веществ.

Нормальная желчь состоит из желчных кислот, холестерои-

на, фосфолипидов, билирубина, белков, минеральных ионов и

воды. Основные инградиенты гидрофобны и становятся гидрофиль-

ными лишь в виде сложного макромалекулярного комплекса -

желчной мицеллы. Конечный продукт желчеобразования - желчь

состоит из дух фракций: первичной - печеночно-клеточной и

вторичной - протоковой желчи.

ПИГМЕНТНЫЙ ОБМЕН

При физиологических условиях концентрация билирубина в

плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если

уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50

мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи

склер, слизистых оболочек и кожи.

Билирубин происходит из ферментативного разрушения ге-

моглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, ка-

талаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После ферментативного

освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредс-

твом микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматичес-

кого ретикулума посредством активирования кислорода при воз-

действии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование

а-гидрокси-гема, причем активированный кислород воздействует

на а-метиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря

этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении

монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с желе-

зом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо

и биливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля

происходит восстановление центрального метинового кольца би-

ливердина в биливердин IXa2 (45).Поскольку три фермента

(микросомальная гемоксиназа и НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а

также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют

образование билирубина из гема, в форме ферментативного

комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, би-

ливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин

(рис. 34.11)(91).Таким образом, образованный из биливердина

билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глю-

куронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом рети-

кулуме.УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование

билирубинмоноглюкуронидов.Затем происходит синтез билирубин-

диглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой

(рис.34.12)(6).Для образования билирубиндиглюкыронидов из

билирубинмоноглюкуронидов обсуждались возможности спонтанно-

го образования диглюкуронидов (83) или ферментативный пере-

нос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкурони-

да при связывании билирубиндиглюкуронидов посредством били-

рубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством

глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает

водорастворимость.

Нерастворимость в воде образующегося при разложении гема

билирубина IXa основывается на том, что образуются внутримо-

лекулярные водородные мостики между группой пропионовой кис-

лоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству

внешних пиррольных колец.Таким образом достигается ?стери-

чески складывание билирубина, что уменьшаются гидрофобные,то

есть липофильные свойства.По этой причине неконъюгированный

билирубин IXa диффундирует в мозг, плаценту и слизистую ки-

шечника.При воздействии световой энергии с длиной волны от

400 до 500 нм внешние пиррольные кольца молекулы билирубина

IXa могут поворачиваться вокруг двойной связи.Посредством

такой фотоизомеризации молекулы билирубина в так называемый

фотобилирубин больше не могут образовываться внутримолеку-

лярные водородные мостики.Таким образом, билирубин станивит-

ся водорастворимым и, следовательно, он может без конъюгации

с глюкуроновой кислотой выделяться в желчь.Эффект фотоизоме-

ризации билирубина применяется в случае фототерапии желтуш-

ных новорожденных.Посредством облучения кожи синим светом,

находящийся в коже билирубин IXA переводится в водораствори-

мый фотобилирубин, который связывается с альбумином и кровью

переносится к печени и там выводится в желчь.С помощью такой

фототерапии удается снизить уровень неконъюгированного били-

рубина в плазме до концентрации 5 мг/дл (85 мкМоль/л), даль-

нейшее снижение уровня билирубина посредством фототерапии

невозможно.

Количественно ежедневно у взрослых образуется около

250-350 мг билирубина на кг при распаде гема.При этом глав-

ным источником образования билирубина является гем гемогло-

бина.Около 70% ежедневно образующихся желчных пигментов воз-

никают из гемоглобина при распаде эритроцитов в ретикуло-эн-

дотелиальной системе (в селезенке, костном мозге и в печени).

Участие печени в ежедневном образовании билирубина сос-

тавляет 10-37%, причем в печени главным источником служат

микросомальные цитохромы, каталаза, триптофанпирролаза и ми-

тохондриальный цитохром b.Также в плазме связанные с гаптог-

лобином гемоглобин,метгемоглобин или метгемальбумин служат

источником печеночного образования билирубина,поскольку ге-

патоциты воспринимают компоненты гема для образования били-

рубина.

Транспорт билирубина

В плазме транспортируется как конъюгированный с глюкуро-

новой кислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный

с альбумином билирубин.При этом конъюгированный с глюкуроно-

вой кислотой билирубин характеризуется незначительным сродс-

твом с альбумином, как неконъюгированный билирубин.Таким об-

разом, незначительная часть билирубинглюкуронида при желтухе

не связана с альбумином, она фильтруется через клубочки.Не-

большая часть не реабсорбируется в канальцах, а выделяется с

мочой и обусловливает наблюдаемую при холестазе билирубину-

рию.Также наблюдается очень прочное, вероятно, ковалентное

связывание билирубинглюкуронида с альбумином у больных с хо-

лестазом с коньюгированной гипербилирубинемией (89).Посколь-

ку ковалентно связанный с альбумином билирубинглюкуронид об-

наруживает незначительный печеночный и почечный клиренс,

объяснение состоит в том, что улучшение желтухи в плазме

сопровождается еще повышенными значениями конъюгированного

билирубина, в то время как в моче билирубин уже больше не

наблюдается.

Неконъюгированный билирубин в плазме имеет высокое

сродство с местом связывания альбумина, таким образом, не-

конъюгированный билирубин в плазме появляется в нерастворен-

ном виде.При высокой концентрации билирубина в плазме не-

конъюгированный билирубин связывается с альбумином на двух

других местах с незначительным сродством.Из мест связывания

с меньшим сродством неконъюгированный билирубин может вытес-

няться при помощи свободных желчных кислот, из мест связыва-

ния с более высоким связыванием посредством медикаментов,

таких, как сульфаниламиды, анальгетики и нестероидные анти-

ревматики.

В печени находящийся в плазме крови связанный с альбуми-

ном неконъюгированный билирубин, а также конъюгированный с

глюкуроновой кислотой билирубин очень быстро воспринимается

синусоидной стороной гепатоцитов.Прием гепатоцитами билиру-

бина производится рецепторными белками (5) и соответствует

кинетике насыщения по Михаэлису-Ментену.Конгъюгированный би-

лирубин, бромсульфалеин, и синдоциановый зеленый также восп-

ринимаются теми же рецепторными белками на синусоидной сто-

роне гепатоцитов, в то время как желчные кислоты не конкури-

руют с билирубином за поглощение их гепатоцитами.

После транспорта билирубина через плазматическую мембра-

ну синусоида гепатоцитов билирубин связывается на транспорт-

ных белках в цитозоле; также обсуждается вопрос о связанном

с мембранами интрагепацитарным переносом билирубина.В гепа-

тоцитах билирубин, независимо от того, забирается ли он из

плазмы или образуется в гепатоцитах из гемопротеинов, пере-

водится при помощи микросомальной билирубин-УДФ-глюкуронилт-

рансферазы в билирубиндиглюкуронид.Перед тем, как образую-

щийся в гепатоцитах билирубин или воспринятый гепатоцитами

билирубин подвергается глюкуронированию,для части билирубина

возможен рефлюкс в плазму с возобновленным гепатоцитарным

поглощением билирубина.В небольшой части также возможна

внутрипеченочная деконъюгация билирубинглюкуронида с рефлюк-

сом неконъюгированного билирубина в плазму.На этой основе

можно объяснить, почему у больных с холестазом также наблю-

даются повышенные концентрации неконъюгированного билирубина

в плазме.

После конъюгации билирубина глюкуронированный билирубин,

вероятно, с помощью переносчика, выделяется через мембрану

канальца в желчь (рис.34.13).Бромсульфалеин, индоциановый

зеленый и рентгеноконтрастные вещества желчных путей конку-

рируют за систему транспорта билирубина в мембране желчного

канальца, которая подчиняется кинетике насыщения.В общем,

секреция билирубина посредством мембран желчного канальца

при переносе билирубина из плазмы в желчь представляет собой

шаг, определяющий скорость.Желчные кислоты, напротив, сецер-

нируются посредством другой транспортной системы мембран

желчный канальцев, в желчь.Поскольку при синдроме Дуби-

на-Джонсона имеет место генетический дефект транспортной

системы мембраны желчного канальца для секреции конъюгиро-

ванного билирубина и бромсульфалеина, то желчные кислоты се-

цернируются в желчь независимо от мембраны канальца.Хотя

желчные кислоты используют другую транспортную систему, по

сравнению с конъюгированным билирубином, в мембрану желчного

канальца, то обсуждается секреция билирубина в желчь в форме

смешанных мицелл с желчными кислотами, фосфолипидами и хо-

лестерином.Таким образом объясняется секреция водораствори-

мого неконъюгированного билирубина IXа в желчь, которая в

норме составляет меньше, чем 10% от общего билирубина в пе-

чени и при гемолитической анемии может составлять до 3% ка-

наликулярной билирубиновой секреции.Поскольку неконъюгиро-

ванный билирубин растворим в желчи, то этим объясняется час-

тота образования билирубиновых пигментных желчных камней при

хроническом гемолизе.

В желчных путях и в кишке сецернируемый билирубинглюку-

ронид не всасывается, но проходит через тонкий кишечник и

гидролизуется в терминальном отделе тонкой кишки и толстой

кишки при помощи бактериальной в-глюкуронидазы.Билирубин

восстанавливается бактериями толстого кишечника до уробили-

ногена и частично окисляется до уробилина в фекалиях.Менее

чем 20% ежедневно образуемого в толстом кишечнике уробилино-

гена участвуют в кишечно-печеночном цикле: он всасывается

втонком кишечнике, транспортируется в желчь, в то время как

оставшиеся 10% находятся в переферической циркуляции и потом

выводятся в мочу (см.889).При гемолизе, гепатоцеллюлярных

заболеваниях печени и при портосистемном шунте выведение

уробилина в моче увеличивается.

ОБМЕН ГОРМОНОВ

Печень тесно связанна с обменом гормонов. Нарушения

обмена гормонов клинически практически не проявляются при

острых процессах, но достаточно выражены при хронических за-

болеваниях и, прежде всего, церрозах.

Гормональные нарушения делятся на:

1)дисекреторные - указывают на увеличение или умень-

шении продукции гормона, что связано с поражением звена уп-

равления или самой эндокринной железы(пример,увеличение со-

держания катехоламинов при печеночной недостаточности);

2)гипоэкскреторные-нарушения экскреции гормонов с мо-

чей и желчью (пример, нарушение кон'югирования стероидов при

циррозах, и, следовательно, выведение их с мочей, или гине-

комастия при обтурации желчного протока);

3)гипометаболические - различные нарушения нормально-

го нарушения нормального обмена гормонов в печени (пример,

вторичный альдостеронизм, синдрос Иценко-Кушинга при цирро-

зах).

ДЕТОКСИЦИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЯ

Эндогенно и экзогенно вводимые вещества могут в орга-

низме чаловека вследствие их растворимости в липидах дейс-

твовать токсически.Экзогенно вводимые липидорастворимые ве-

щества в слизистой тонкого кишечника могут поступать с

кровью в печень и, в зависимости от печеночного клиренса,

участвовать в системной циркуляции и попадать в другие орга-

ны.Они не могут, как и эндогенные, липидорастворимые вещест-

ва, выделяться почками, а после гломерулярной фильтрации

вследствие их растворимости в липидах подвергаться в каналь-

цах почек обратной диффузии.

Обезвреживание (биотрансформация) липидорастворимых ве-

ществ достигается, как правило, в две фазы, посредством пе-

реведения их в водорастворимые метаболиты.В фазе 1 обезвре-

живанию подвергаются липидорастворимые вещества окислению,

восстановлению или гидролизу.Продукты реакции в фазе 1

обезвреживания нередко в фазе 2 подвергаются реакциям конъ-

югации.Таким образом, возникают водорастворимые конъюгаты,

которые выделяются почками или в желчь.Как правило, токси-

ческие вещества проходят обе фазы обезвреживания, ло того,

как они в виде конъюгатов элиминируются из организма челове-

ка.

Посредством ферментативных реакций фазы 1, таких как

окисление, восстановление или гидролиз, функциональные груп-

пы, такие как, например, гидроксильные группы, переводятся в

липидорастворимое состояние.Важнейшая ферментативная система

фазы 1 обезвреживания - это цитохром-Р450-монооксигеназная

система.Она локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и

состоит из двух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазы и

цитохрома Р450.Окисление органических соединений посредством

цитохром-Р450-монооксигеназной системы в качестве фазы 1

обезвреживания достигается посредством размещения подлежаще-

го обезвреживанию соединения на активном центре цитохрома

Р450.Цитохром-Р450 представляет собой содержащий гем фер-

мент, который ответственен за активирование кислорода и при-

соединение кислородного атома в органическое соединение при

образовании гидроксисоединение (рис.34.14).Восстановительные

эквиваленты поставляются НАДФН-цитохром Р450-редуктазой,

причем НАДФН переводится в НАДФ+.Таким образом, цитохром-

Р450-монооксигеназная система играет центральную роль не

только при обезвреживании чужеродных веществ, но также и при

биосинтезе стероидных гормонов и желчных кислот.Возникающие

таким образом гидроксилированные продукты фазы 1 обезврежи-

вания могут, наконец, подвергаться реакциям конъюгации фазы

2 обезвреживания, например, глюкуронированию (рис.34.14).

Из реакций конъюгации при обезвреживании эндогенных

(табл.34.4) и экзогенных веществ глюкуронирование у людей

является самым важным процессом.При этой реакции конъюгации

посредством УДФ-глюкуронилтрансферазы глюкуроновая кислота

от УДФ-глюкуроновой кислоты переносится на чужеродное ве-

щество или эндогенное вещество (билирубин, желчные кислоты,

стероидные гормоны) при освобождении УДФ (12,54).

Поскольку конъюгаты глюкуроновой кислоты растворимы в

воде, посредством глюкуронирования, которое возможно как в

печени, так и вне печени (53,56), элиминация липидораствори-

мых веществ становится возможной через почки и желчь.

Биотрансформация при заболеваниях печени.

В то время как рпи легком гепатите или при активности

ферментов биотрансформации в печени незначительно отличаются

от контролей , у больных с тяжелым гепатитом и тяжелым ак-

тивным хроническим гепатитом или циррозом печени наблюдается

понижение цитохрома-Р450 в печени.Также активность УДФ-глю-

куронилтрансферазы желчных кислот печени человека понижается

при циррозе печени (56).По этой причине при тяжелых заболе-

ваниях печени, в особенности, при циррозе печени, метаболизм

и элиминация лекарств могут быть значительно понижены.При

заболеваниях печени, тем не менее, изменяется не только би-

отрансформация медикаментов, но могут также необратимо меди-

каменты повреждать печень.

ОБЩАЯ ЭТИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Экологические факторы, вызывающие заболевания пече-

ни,весьма разнообразны. В то же время можно выделить нес-

колько основных групп:

ИНФЕКЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ

Основным инфекционным этиологическим фактором, вызыва-

ющим повреждение печени, являются вирусы. В настоящее время

известны пять вирусов, вызывающих развитие вирусных гепати-

тов.

1. Вирус гепатита А.

2. Вирус гепатита В.

3. Вирус гепатита ни А ни В:

а) вирус гепатита С;

б) вирус спорадического гепатита ни А ни В;

в) вирус эпидемического гепатита ни А ни Б.

Эти вирусы обладают прямой гепатотропностью и оказыва-

ют прямое воздействие на гепатоциты. Другие виды вирусов при

их циркуляции в крови могут оказывать влияния на печень,

приводя при этом к печеночной симптоматики которая присоеди-

няется к основному заболеванию (инфекционному мононуклеозу,

жельой лихорадке, цитомегалии, герпесу и некоторым видам эн-

теровирусной инфекции).

Бактерии, как правило, не приводят к развитею собс-

твенно заболеваниям печени, но могут нарушать ее функции и

появлению различных печеночных синдромов. Выражение заболе-

ваниея отмечаются при лептоспирозе, токсоплазмозе, бруцеле-

зе. Хронические заболевания печени развиваются при туберку-

лезе, сифилисе.

Грибковые поражения печени, как правило, вторичны,то-

есть возникают на фоне какого-то другого заболевания.

Можно говорить о паразитарном поражении печени, напри-

мер, эхинококком, или желчевыводящей путей, например, опис-

торхиями. Можно назвать поражения печени при аскаридозе,

амебиазе.

ТОКСИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Роль токсического этиологического агента могут играть

очень многие вещества неорганической и органической природы.

К первым относятся некоторые металлы металлоиды, а

также их соединения. Например, бериллий, золото, фосфор,

мышьяк, кобальт и другие.

К естественным органическим гепатоттоксическим агентам

можно отнести токсины растений - иктерогенин; микотоксины -

афлатоксин; некоторых бактерий - эндотоксины.

Среди искусственных органических соединений наибольшее

значение имеют галогеновые производные алканов, олефинов и

ароматических соединений, а также нитро- и аминоароматичес-

кие соединения.

Что касается медикаментов, то лишь немногие из них об-

ладают истинной гепатотоксичностью. Например, тетрациклин,

гризеофульвин и другие. Вместе с тем, известно несколько со-

тен лекарств, с большим или меньшим постоянством вызывающих

повреждение печени. Это их действие, в большинстве случаев,

обусловлено не собственно гепатотоксическим эффектом, а изв-

ращенной реакцией организма на введение препарата.

Следовательно, можно выделить два типа повреждения пе-

чени токсического характера:

1. Прямое повреждающее действие этиологического агента;

2. Повреждения опосредованные реакциями гиперчувствительнос-

ти.

Первые - прямое повреждение "предсказуемо", поскольку

развивается, как правило, у всех индивидуумов при введении

определенной дозы действующего агента. Их еще называют "до-

зозависимыми" повреждениями печени.

Поражение такого рода вызывают, как правило, промыш-

ленные органические и неорганические яды.

Повреждение печени, развивающееся в связи с гиперчувс-

твительностью к этиологическому агенту, может быть обуслов-

лено:

1) иммунными реакциями гиперчувствительности немедлен-

ного типов;

2) метаболическими реакциями или идиосинкразией, то

есть, генетически обусловленным аномальным метаболизмом хи-

мических соединенй.

Эти поражения называют также "непредсказуемыми" и "не-

дозозависимыми".

Поражения подобного типа чаще жругих вызываются ле-

карственными средствами, например, фторотан, альфа-метилдо-

фа, сульфаниламиды.

АЛКОГОЛЬ также является важным этиологическим фактором

в развитии заболеваний печени. Алкоголь непосредственно по-

ражает гепатоциты, хотя и доказано его сенсибилизирующее

влияние на печень по отношению к действию других гепатоток-

синов.

АЛИМЕНТАРНЫЕ ФАКТОРЫ

Сюда прежде всего можно отнести белковую несбалансиро-

ванность питания. Достаточным считается содержание белка в

пищевом рационе около 15-20%. Если в пище содержится белка

менее 8%, а тем более при сочетании с дефицитом цистеина или

витамина Е, то это может привести к жировой инфильтрации пе-

чени с последующим переходом в жировую дистрофию.

ИММУНОГЕННЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Особенности строения печени, прохождение через нее

токсических веществ и их детоксикация, большое содержание

клеток РЭС создают условия для повреждения печеночной ткани

и развитию аутоиммунных заболеваний. Аллергические гепатиты

развиваются при парентеральном введении сыворотки, вакцин,

при пищевой и лекарственной аллергии.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

Поскольку печень выаолняет такое огромное количество

функций, то это требует высокого уровня кровоснабжения. на-

рушения печеночного кровотока (и притока и оттока крови)

приводит к развитию гипоксии гепатоцитов и их последующих

гибели и замещения их соединительной тканью.

ФАКТОРЫ, МЕХАНИЧЕСКИ ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ

ОТТОКУ ЖЕЛЧИ

Сюда можно отнести закупорку желчных путей, что приво-

дит к желчной гипертензии и разрыву желчных ходов, поврежде-

нию гепатоцитов.

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Работами Тареева и Давыдовского установлено, что на

любое повреждающее воздействие печень отвечает стандартной

реакцией, в которой можно выделить ряд фаз:

1. Фаза нарушения энергитики и биохимизма.

Раньше всего повреждаются наиболее чувствительные

субструктуры гепатоцитов - эндоплазматический ретикулум, ми-

тохондрии, лизосомы. (Рассказать нарушение метаболизма в ге-

патоците !!!).

2. Фаза регенерации печеночной ткани.

Активирующий сигнал на восстановление массы печени

воспринимается не только гепатоцитами, но соединитель-

но-тканными элементами, следовательно, параллельно идут про-

цессы образования и гепатоцитов и соединительной ткани. Со-

отношение этих двух элементов регенерации зависит от многих

факторов: массы поврежденной ткани, уровня повреждения пече-

ночной дольки, активности патологического процесса в печени,

условий кровоснабжения поврежденных участков паренхимы.

3. Фаза склероза.

До настоящего времени естественно научная классифика-

ция болезней печени не разработана, так как не удается найти

единый принцип, на основании которого можно было бы сгруппи-

роваться все многообразие болезней печени.

Трудность заключается в том, что основные критерии

систематизации болезней - этиологический, патогенетический,

морфологический, клинический - при болезнях печени взаимно

переплетаются. С одной стороны, различные этиологические

факторы вызывают один и тот же клинико-морфологический тип

поражения органа, а с другой - один и тот же причинный фак-

тор ответственен за различные клинико-морфологические формы.

Пример: много причин - гепатит; лекарства - гепатит, гепатоз

и т.д.

Кроме того, одно заболевание может проходить опреде-

ленную эволюцию, переходя из одной нозологической формы в

другую.

Пример: жировой гепатоз - хронический гепатит - цирроз.

В предлагаемой Вам классификационной схеме положены

три обобщенных критерия: 1) этиологический и патогенетичес-

кий; 2) морфологический и 3) клинический.

КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ

2А. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (нозологические формы):

1. ПОРОКИ положения и формы печени.

2. ДИФФУЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:

1) Гепатиты (болезни воспалительного характера):

- инфекционные;

- токсические (включая лекарственные и алкогольные):

а) острые;

б) хронические.

2) Гепатозы (болезни дистрофического и обменного ха-

рактера):

- наследственные (обменные);

- токсические (включая лекарственные и алкогольные).

а) острые;

б) хронические.

3) Циррозы;

4) Фиброз.

3. ОЧАГОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:

1) Опухоли;

2) Абсцесс;

3) Кисты.

4. БОЛЕЗНИ СОСУДОВ ПЕЧЕНИ.

2Б. ПЕЧЕНОЧНЫЕ СИНДРОМЫ (поражение печени при других заболе-

2ваниях и состояниях):

1. Нарушение печени при беременности;

2. Поражение печени при инфекциях и инвазиях:

1) Вирусные инфекции;

2) Бактериальные инфекции;

3) Микозы;

4) Протозойные инфекции;

5) Гельминтозы.

3. Поражение печени при болезнях внутренних органов и

системных заболеваниях:

1) Желудка, кишечника, желчевыводящих путей, поджелу-

дочной железы;

2) При сердечно-сосудистой недостаточности;

3) Эндокринной системы;

4) Органов кроветворения;

5) Соединительной ткани;

6) Саркоидозе.

Представленная классификация хорошо согласуется с пе-

речнем болезней печени, включенным в их стандартную номенк-

латуру, разработанную Всемирной ассоцией по изучению болез-

ней печени.

В настоящее время широкое распространение получил

синдромальный принцмп классификации нарушений функции печени.

Выделяют следующие печеночные синдромы:

z1. Цитолитический синдром;

2. Мезенхимально-воспалительный синдром, синдром повышенной

активности мезенхимы, иммуновоспалительный синдром;

3. Холестатический синдром, синдром нарушения секреции и

циркуляции желчи.

4. Синдром портокавального шунтирования печени, синдром

"отключения" печени, синдром портальной гипертензии;

5. Синдром печеночной недостаточности, гепатодепрессивной

синдром, гепатопривный синдром;

6. Синдром регенерации и опухолевого роста.

ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения

структуры клеток печени, в первую очередь гепатоцитов. Эти

повреждения иногда ограничиваются только клеточными мембра-

нами, чаще распространяются на цитоплазму и могут охватывать

отдельные клетки в целом. Все же главным в цитоплазме следу-

ет считать нарушение проницаемости клеточных мембран. Обычно

на начальных стадиях цитолиза изменяется состояние липидного

слоя мембран (в частности, нарастает перекисное окисление

липидов) и оболочка гепатоцита становится более проницаемой

для ряда субстанций, в первую очередь внутриклеточных фер-

ментов. Важно подчеркнуть, что цитолиз в типичной ситуации

не тождественен некробиозу клетки. Когда цитолиз достигает

степени некробиозы, в клинической практике пользуются терми-

ном "некроз". Цитолитический процесс может поражать незначи-

тельное количество гепатоцитов, но нередко бывает более

распространенным, захватывая огромное количество однородных

клеток.

Цитолиз - один из основных показателей активности па-

тологического процесса в печени. Установление причин цитоли-

за играет важную роль в понимании сущности патологического

процесса.

В патогенезе цитолитического синдрома важную роль иг-

рают повреждение мембран митохондрий, лизосом, зернистой ци-

топлазматической сети и, собственно клеточной мембраны.

Поражение митохондрий ведет к извращению процессов

- 41 -

окислительного фосфорилирования, вследствие чего падает кон-

центрация АТФ. Значительное снижение энергопродукции сопро-

вождается нарушением структуры и функции.

Важнейшую роль в цитолитическом синдроме играют гидро-

лазы лизосом. При повреждении лизосомальных мембран гидрола-

зы выходят в цитоплазму и оказывают деструктивное действие

на органеллы гепатоцитов. Но активация лизосомальных гидро-

лаз происходит на поздних этапах цитолитического синдрома.

Повреждение зернистой цитоплазматической сети - харак-

терная черта поражения гепатоцитов под воздействием различ-

ных факторов. При этом нарушается синтез структурных и функ-

циональных белков.

Важнейшую роль в патогенезе цитолитического синдрома

играет поражение клеточной мембраны. оно сопровождается как

быстрой потерей внутриклеточных компонентов - электролитов

(в первую очередь калия), ферментов, которые выходят во

внеклеточное пространство, так и повышение содержания в

клетке электролитов, присутствующих в высокой концентрации

во внеклеточной жидкости (натрия, кальция). Внутриклеточная

среда резко изменяется. Это ведет к расстройству отдельных

процессов в клетке. При этом особое значение имеет повышение

внутриклеточной концентрации кальция, которое усугубляет по-

ражение клеточных мембран и органелл. Тонкие молеклярные ме-

ханизмы повреждения клеточных мембран при развитии цитолити-

ческого синдрома еще изучаются. Не вызывает сомнения, что

различные повреждающие факторы оказывают при этом разное

действие. Имеют место ПОЛ, денатурация белка, нарушение ком-

позиция белка, нарушение композиции полисахаридов и другие

процессы.

остановимся на значение ПОЛ в развитии цитолитического

синдрома:

1. Так как субстратом ПОЛ являются ненасыщенные жирные кис-

лоты мембранных липидов, то усиление ПОЛ меняет физи-

ко-химические свойства липидного слоя мембраны и тем са-

мым усиливает ее проницаемость;

2. Образовавшиеся активные кислородные радикалы могут приво-

дить к нарушению белковых структур клеточной мембраны,

усугобляя нарушения проницаемости;

- 42 -

По этипатогенетическому признаку различают несколько

вариантов цитолитического синдрома:

1. Преимущественно токсический (цитотоксический) цитолиз -

прямое повреждающее действие этиологического агента:

1) вирусный;

2) алкогольный;

3) лекарственный.

2. Иммуноцитолиз - действие этиологического агента опосреду-

ется иммунопатологическими реакциями:

1) вирусное, алкогольное или лекарственное поражение;

2) аутоиммунный.

3. Гидростатический цитолиз:

1) при развитии желчной гипертензии;

2) при развитии гипертензии в системе печеночных вен.

4. Гипоксический цитолиз (синдром "шоковой печени" и др.);

5. Опухолевый цитолиз;

6. Нутритивный цитолиз:

1) при резком дефиците энергетической ценности пищи (об-

щее голодание);

2) при выраженном дефиците отдельных компонентов питания

(недостаток цистита, альлфа-токоферола и т.д.).

ИНДИКАТОРЫ цитолитического синдрома: аминотрансферазы, изо-

цитратдегидрогеназы, сорбитолдегидрогеназа.

МЕЗЕНХИМАЛЬНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ

Большинство острых, а также активных хронических забо-

леваний печени протекают не только с цитолитическим синдро-

мом, но и с повреждением мезенхимы и стромы печени, что и

составляет сущность мезенхимально-воспалительного синдрома.

В развитии этого синдрома большая роль принадлежит

взаимодействию мезенхимальной системы с поступающими вред-

носными веществами и микроорганизмами из кишечника. Часть из

них являются антигенами. Антигенная стимуляция кишечного

происхождения наблюдается и внормальных условиях, но особо

значительных размеров она достигает при патологических сос-

- 43 -

тояниях.

Антигенная стимуляция, естественно, касается не только

элементов печени, более того, в нормальных условиях ее вне-

печеночный компонент немного превосходит печеночный. Однако

при многих заболеваниях печени резко возрастает роль пече-

ночного компонента. Наряду с "традиционными" участниками

(купферовскими клетками и пр) антигенного ответа активная

роль в его возникновении принадлежит лимфоцитрано-плазмати-

ческим и макрофагальными элементами, входящих в инфильтраты,

прежде всего, портальных трактов.

В результате реакции мезенхимальных элементов, а также

компонентов мощных инфильтратов, локализованных в портальных

трактах и самих дольках, возникают различные нарушения гумо-

рального и клеточного иммунитета.

Мезенхимально воспалительный синдром является выжением

процессов сенсибилизации иммунокомпетентных клеток и актива-

ции ретикуло-эндотелиальной системы в ответ на антигенную

стимуляцию. ММезенхимально-воспалительный синдром определяет

активность патологического процесса, его эволюцию и предс-

тавляет собой сложную биологическую реакцию приспособитель-

ного характера, направленную на устранение соответствующих

паогенных воздействий.

Следствием антигенной стимуляции иммунокомплектных

клеток является иммунный ответ, который представляет собой

результат кооперативного взаимодействия Т, В-лимфоцитов и

макрофагов. иммунноый ответ обеспечивает локализацию, разру-

шение и элиминацию агента, несущего чужеродные для организма

антигены.

ИНДИКАТОРЫ мезенхимально-воспалительного синдрома:

осадочные реакции (тимоловая и сулемовая пробы), иммуногло-

булины, антитела к тканевым и клеточным элементам (нуклеар-

ные, гладкомышечные, митохондриальные), бета-2-микроглобу-

лин, оксипролин-пролин, проколлаген-111-пептид.

ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Холестатический синдром характеризуется либо первич-

ным, либо вторичным нарушением секркции желчи. Под первичным

- 44 -

нарушением секркции желчи подразумевают повреждение собс-

твенно желчесекретирующих механизмов гепатоцитов. Вторичное

нарушение секреции желчи развивается в случаях желчной ги-

пертензии, которая в свою очередь связана с препятствиями

нормальному току желчи в желчевыводящих путях.

В клиническом плане следует различать два вида холестаза:

1. Желтушный (более 95% всех случаев холестаза);

2. безжелтушный (несколько менее - 5% случаев).

Пока не общепризнано существование безжелтушной формы

холестаза. Безжелтушный холестаз - предстадия желтушного хо-

лестаза, например, при первичном билиарном циррозе безжул-

ташная стадия может длиться много месяцев и даже лет.

Изучение патогенеза холестатического синдрома показы-

вает, что секреция желчи требует от гепатоцита большой зат-

раты энергии и содружественной четкой работы пластинчатого

комплекса, лизосом, эндоплазматической сети и мембраны били-

арного полюса клетки. Нормальная желчь включает: 0.15% хо-

лестерина, 1% желчно-кислых солей, 0.05% фосфолипидов и 0.2%

билирубина.

Нарушение нормальных соотношений компонентов желчи де-

лает невозможным образование желчной мицеллы, а только ми-

целла обеспечивает оптимальное выведение из гепатоцитов всех

составляющих, так как большинство этих компонентов плохо

растворимы в воде. Ряд причин способствует нарушению нор-

мальных соотношений компонентов желчи. Чаще в их основе ле-

жат патологические сдвиги в обмене холестерина. Гиперпродук-

ция холестерина возникает по разным причинам:

1. Гормональные нарушения:

- гиперпродукция плацентарных (гормонов);

- гиперпродукция тестостерона;

- гипер- или гипопродукция эстрогенов.

Например, 3 триместр беременности, при приеме оральных

контрацептивов, лечение андрогенами.

2. Нарушение нормальной печеночно-кишечной циркуляции холес-

терина, желчных кислот и других липидов.

Например, наиболее частой причиной бывает подпеченочная

желтуха.

По тем же причинам в тесной связи с гиперхолестерине-

- 45 -

мией происходит гиперпродукция желчных кислот. Естественно,

это касается первичных, то есть вырабатываемы печенью желч-

ных кислот - холевой и хенодезоксихолевой. В этой ситуации

наиболее интенсивно продуцируется хенодезоксихолевая кисло-

та, избыток которой сам по себе способствует холестазу.

Ряд факторов (вирусный гепатит, алкоголь, ряд ле-

карств) вызывает развитие холестатического синдрома, но точ-

ный механизм его возникновения ясен не во всех деталях.

Желтушный холестатический синдром представлен тремя

разновидностями: первые два касаются внутрипеченочного хо-

лестаза, третья - внепеченочного, традиционно именуемого об-

турационной желтухой.

При обеих разновидностях внутрипеченочного холестаза

нарушается секреция холестерина, желчных кислот и билирубина

в желчных капиллярах. Происзодит это в результате либо пря-

мого нарушения секреции желчи гепатоцитом (1-й тип), либо

нарушении реабсорбции воды и других преобразований желчи в

мельчайших желчных ходах (2-й тип).

Основными факторами патогенеза внутрипеченончного хо-

лестаза на уровне гепатоцитов являются:

а) снижение проницаемости мембран, в частности, при нараста-

нии в них соотношения холестерин/фосфолипиды и замедление

скорости метаболических процессов;

б) подавление активности мембраносвязанных ферментов

(АТФ-азы и других, принимающих участие в процессах транс-

порта через мембрану);

в) перераспределенеие или снижение энергетических ресурсов

клетки со снижением энергетического обеспечения экскре-

торной функции;

г) снижение метаболизма желчных кислот и холестерина.

Характерными примера холестаза 1-го типа являются гор-

мональные, лекарственные (тестостероновые) жнлтухи.

первичным патогенетическим звеном внутрипеченочного

холестаза на уровне желчных ходов является, по видимому, на-

рушение экскреции протоковой фракции желчи. Это может быть

связано с токсическим действием компонентов желчи, в част-

ности, литохолевой кислоты, которая разобщает окислительное

фосфорилирование и ингибирует АТФ-азу и тем самым блокирует

- 46 -

транспорт электролитов. Блокировка может нарушать формирова-

ние и экскрецию желчи на уровне желчных ходов, так как про-

токовая фракция желчи формируется в основном из жидкости,

обогощенной электролитами. Это может привести к сгущению

желчи и образованию так называемых желчных тромбов.

Примером холестаза 2-го типа является аминозиновая,

медикаментозная желтуха.

3-ий тип представлен так называемой внепеченочной, а

точнее, подпеченочным холестазо и связан с непеченочной об-

турацией желчных путей: он возникает в результате механичес-

кого препядствия в области печеночного или общего желчного

протоков. Классическим примером такой разновидности является

сдавление опухолью паралатеральной зоны или закупорка камнем

общего желчного протока. особенно выраженный и длительный

холестаз приводит к комплексу метаболических нарушений - хо-

лемии.

ИНДИКАТОРЫ холестатического синдрома: щелочная фосфо-

таза, кислая фосфотаза, 5-нуклеотидаза, повышение желчных

кислот и холестерина в крови, билирубинемия.

СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Портальная гипертензия - повышение давления в бассейне

второй вены, связанной с наличием препятствия оттоку крови

(блок). В зависимости от локализации блока выделяют следую-

щие формы поратльной гипертензии:

1. Постгепатическую (надпеченочную) - связана с препятствием

во внеорганных отделах печеночных вен или в нижней полой

вене проксимальнее места впадения в нее печеночной вены.

2Примеры: 0 синдром Бада-Киари, врожденное мембранозное за-

ращение нижней полой вены, первичные сосудистые опухоли

(лейомиома и другие), повышение давление в нижней полой

вене при сердечной правожелудочковой недостаточности.

2. Внутрипеченочную - связана с блоком в самой печени.

2Пример: 0 циррозы печени, хронический алкогольный гепатит,

веноокклюзионная болезнь и т.д.

Внутрипеченочный блок в свою очередь подразделяется на:

а) постсинусоидальный (пример выше);

- 47 -

б) парасинусоидальный (хронический гепатит, массивная жиро-

вая печень);

в) пресинусоидальный (гепатоцеребральная дистрофия, первич-

ный билиарный цирроз, метостазы а печени и другие);

3. Прегепатическую (подпеченочную) - связана с препятствием

в стволе воротной вены или ее крупных ветвей.

2Примеры: 0 тромбоз воротной вены, сдавление воротной вены

опухолью и т.д.

Основным патогенетическим фактором синдрома портальной

гипертензии является механическое препятствие оттоку крови.

Наиболее характерное следствие портальной гипертензии -

образование колатералей между бассейном вортной вены и сис-

темным кровотоком.

При прегепатической портальной гипертензии развиваются

портальные аанастомозы, восстанавливающие ток крови из отде-

лов портальной системы, расположенных ниже блока, во внутри-

печеночные ветви портальной системы.

При внутри- и надпеченочной портальной гипертензии

анастомозы обеспечивают отток крови из системы воротной вены

в обход печени в бассейн верхней или нижней полой вены.

Страницы: 1, 2, 3