Реферат: Болезнь Уиппла

Реферат: Болезнь Уиппла

Российская Военно-Медицинская Академия

Введение

В 1907 г. George Hoit Whipple, патологоанатом госпиталя Дж. Гопкинса (США),

подробно описал секци­онное на­блюдение неизвестного ранее заболевания.

Клинически оно характеризовалось тяжелой диареей, cтeaтopeeй, резким

похуданием и анемией. На вскрытии были обнаружены значительное увеличение

лимфатических узлов, полисерозит. При гистологическом исследовании в

кишечнике и лимфатиче­ских узлах найдено диффузное накопление липидов и при

окраске по Левадити – множе­ство палочко­видных микроорганизмов. G. Whipple

высказал две версии о причинах заболевания: пер­вая – наруше­ние метаболизма

липидов, в связи с чем было предложено называть болезнь интести­нальной

липоди­строфией, вторая – заболевание имеет инфекционное происхождение.

Интересно, что G.Whipple прожил 98 лет, опубликовал 270 работ, но больше к

этому заболе­ванию не возвращался. В 1934 г. он стал лауреатом Нобелевской

премии в области медицины (пер­вым в США); премия была присуждена за

разработку профилактики и лечения пернициозной анемии. Однако сей­час это

мало кому известно, и имя Уипла ассоциируется только с заболеванием, открытым

им на осно­вании одного секционного наблюдения.

Следующее описание болезни Уипла появилось лишь через 23 года. К 1950 г. их

было всего 15. В Рос­сии впервые заболевание описано А.Апатенко (1958). К

1988 г. опубликованы сообщения о 1000 больных.

Этиология и патогенез

Ещё в 1907 г. Уипл обратил внимание на сходство микроорганизмов в форме

палочек в собст­венной пластинке двенадцатиперстной кишки с бледной

спирохетой. С 1960 г. возбудителем болезни объявлялись многие бактерии,

выделявшиеся в культуре из биоптата (корино­бактерии, бруцеллопо­добные

организмы, L-форма стрептококка и др.). Только в 1991 г. R.Wilson и соавт. ,

а затем в 1992 г. D.Realman и соавт. с помощью полимеразной цепной реакции

(ПЦР) выде­лили грамположительную бациллу из материалов инфицированных тканей

больного. Микроорганизмы большей частью опреде­ляются внутри макрофагов, но

обнаруживаются и во внеклеточном простран­стве. Главная и отличи­тельная

черта бактерии – трехслойность клеточной стенки, хорошо видная при

электронной микро­скопии. По филогенетическим данным и морфологии открытая

бактерия относится к актиномицетам. В честь Уипла предполагаемый возбудитель

болезни получил название Tropheryma whipplii.

Несмотря на новые данные об инфекционном агенте, предположительно вызывающем

заболе­вание, по-прежнему актуальны соображения о возможной роли

иммунологических факторов, позво­ляющих возбудителю развиваться. По-видимому,

у пациентов с данной болезнью нет значительной гумораль­ной иммунной

недостаточности, хотя считается, что продукция антител к её возбудителю низка

или отсутствует полностью. Очевидно, более значительную роль играет клеточный

иммунный ответ.

Имеются данные о количественных и качественных нарушениях продукции

лимфоцитов: уменьшение количества Т-лимфоцитов и снижение активности

лимфоцитарной реакции на митогены. При болезни Уипла нарушается функция

макрофагов. Гистологическими исследованиями установлено, что Tropheryma

whipplii накапливаются в макрофагах, где они продолжают размножаться. Это

позво­ляет предположить, что макрофаги сохраняют способность к фагоцитозу, но

теряют способность к лизису микроорганизма.

При изучении экспрессии цитокинов в культуре макрофагов, полученных при

дуоденальной биопсии у больного болезнью Уипла, было показано снижение

продукции интерлейкина-12 и g-ин­терферона. Однако неясно, связаны ли эти

изменения с дисфункцией макрофагов или они являются результатом Т-клеточного

дефекта.

И, наконец, новые технологические подходы позволили добиться выживания и

роста внутри­клеточ­ных патогенов в человеческих фагоцитах. С этой целью

культурой бактерий, идентифициро­ванных как Tropheryma whipplii,

инфицировались человеческие фагоциты, деактивированные интер­лейкином-4,

интерлейкином-10 и дексаметазоном. Наиболее эффективным деактивирующим

факто­ром оказался интерлейкин-4 (G.Schoedon и соавт., 1997).

Таким образом, за последние годы наши знания о болезни Уипла существенно

расширились: во-пер­вых, выделен и изучен микроорганизм, вызывающий

заболевание; во-вторых, Tropheryma whipplii культивирована в иммунодефицитной

клеточной среде.

Клиника

Еще Уипл подчеркивал мультисистемный характер клинических признаков болезни.

Обычно заболевание начинается в возрасте 40 – 50 лет. Среди заболевших

преобладают мужчины.

Симптомы, связанные с нарушениями пищеварения (диарея, нарушение всасывания,

потеря массы), являются классическими признаками заболевания и к моменту

установления диагноза наблюдаются у 85% пациентов. К типичным симптомам

относят: сочетание диареи и других кишечных проявлений (полифекалия, стеаторея,

креаторея, амилорея) с расстройством всех видов обмена веществ. Нарастают

истощение больного вплоть до кахексии; общая слабость, снижение

работоспособности; иногда возникают психические расстройства, ацидоз. Частыми

признаками являются: полигиповитаминоз, остеопороз и даже остеомаляция, В

12-фолиево- и железодефицитная анемия, трофические изменения кожи, ногтей,

гипопротеинемические отеки, атрофия мышц, полигландулярная недостаточность.

Кожа становится сухой, нередко местами гиперпигментированной, возникают отеки

вследствие нарушения белкового и водно-электролитного обмена, подкожная

клетчатка развита слабо, выпадают волосы, повышена ломкость ногтей.

Вследствие дефицита витаминов появляются: при недостаточности тиамина -

парестезии кожи рук и ног, боли в ногах, бессонница; никотиновой кислоты -

глоссит, пеллагроидные изменения кожи; рибофлавина хейлит, ангулярный стоматит;

аскорбиновой кислоты - кровоточивость десен, кровоизлияния на коже; витамина А

- расстройство сумеречного зрения; витамина В12, фолиевой кислоты,

железа-анемия.

К клиническим признакам, связанным с нарушением обмена электролитов,

относятся тахикардия, артериальная гипотония, жажда, сухость кожи и языка при

дефиците натрия; боли и слабость в мышцах, ослабление сухожильных рефлексов,

нарушение сердечного ритма, чаще в виде экстрасистолии - при дефиците калия -

положительный симптом мышечного валика вследствие повышения нервно-мышечной

возбудимости, ощущение онемения губ и пальцев, остеопороз, иногда

остеомаляция, переломы костей, судороги мышц - при недостатке кальция.

Изменения эндокринных органов проявляются нарушением менструального цикла,

возникновением импотенции, признаков гипокортицизма.

Пищеварительной симптоматике в течение многих месяцев и даже лет могут

предше­ствовать суставные боли или сердечно-сосудистые, неврологические и

легочные проявления. Сустав­ные симптомы предшествуют гастроинтестинальным у

67% больных. Для суставной симптоматики характерно поражение основных

периферических суставов и поясницы, кратковременные рецидиви­рующие

артралгии, в подостром периоде – олигоартриты или хронические полиартриты,

напоминаю­щие ревматоидный артрит. Однако артрит при болезни Уипла, за

исключением редких случаев, не приводит к деформации суставов или

деструктивным изменениям.

Частота поражения ЦНС колеблется от 10 до 50%. Слабоумие, супрануклеарная

офтальмоплегия, миоклония и их сочетания – наиболее частые симптомы.

Появление неврологических симпто­мов раньше считалось признаком терминальной

стадии болезни. В настоящее время известно, что невро­логические симптомы

возможны и в отсутствие желудочно-кишечной симптоматики, без пора­жения

кишечника, а также спустя годы после правильно проведенного лечения кишечной

формы за­болева­ния.

Сердечно-сосудистая симптоматика отмечается у 20-25% больных. Самое обычное

клиниче­ское про­явление болезни Уипла – инфекционный эндокардит, который

поражает митральный клапан и дает негативные результаты тестов на культурах

клеток крови. Приступы перикардита обычно бес­сим­птомны и выявляются только

при эхокардиографии.

Хронический кашель, отмеченный еще Уиплом, встречается у 30-50% больных.

Нередко на­блюдаются увеиты.

Болезнь течет хронически, годами, со сменой типичных стадий. На I стадии

появляются вне­кишечные симптомы: лихорадка, полиартрит, на II – признаки

тяжелого синдрома мальабсорбции. На III стадии к прогрессирующему похуданию и

тяжелым метаболическим расстройствам присоединя­ются невроло­гические

симптомы, кардиальные и системные проявления (панкардит, полисерозит).

Диагностика

Диагностика значительно затруднена тем, что у большинства больных кишечным

симптомам пред­шествуют или сопутствуют разнообразные внекишечные проявления.

Так, по данным А. Логинова и соавт. (1998), длительно наблюдавших 7 пациентов

с болезнью Уипла, окончательный диагноз был установлен в среднем спустя 6 лет

после первых проявлений заболевания.

У больных значительно повышена СОЭ, снижен уровень гемоглобина, увеличено

число лейко­цитов и тромбоцитов. Одновременно снижается концентрация в

сыворотке крови белка, железа, кальция, хо­лестерина. Гипоальбуминемия

связана с потерей больших количеств сывороточного альбумина через сосуды

пищеварительного тракта, а также с нарушением синтеза альбуминов.

Положительны результаты функциональных абсорбционных тестов с ксилозой, йод-

калие­вой пробы, пробы с нагрузкой глюкозой и др. Характерна стеаторея:

потеря жира достигает 50 г/сут.

При эндоскопическом исследовании слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки

отечна, гипере­мирована, с утолщенными складками. Рельеф слизистой оболочки

неровный из-за многочис­ленных слегка возвышающихся образований светло-

желтого цвета. При рентгенологическом исследо­вании, особенно при

рентгенологической компьютерной томографии, могут обнаруживаться увели­ченные

забрюшинные, медиастинальные лимфатические узлы, асцит, плевральный или

перикарди­альный вы­пот.

Клинические, рутинные лабораторные и инструментальные данные позволяют только

запо­дозрить заболевание. Окончательная диагностика базируется на результатах

гистопатологического, элек­тронно-микроскопического исследований и

использования ПЦР для идентификации Tropheryma whipplii.

При световой микроскопии биоптатов, полученных из тощей и двенадцатиперстной

кишки не­леченых пациентов, выявляются булавовидные ворсинки, содержащие

большое количество лимфы. Харак­терны внутри- и внеклеточное накопление жира

в слизистой оболочке тонкой кишки, расшире­ние лимфатических сосудов. В

собственной пластинке слизистой оболочки обнаруживается инвазия пени­стыми

макрофагами, содержащими гранулы с сильной PAS-позитивной реакцией. Иногда

внутри мак­рофагов и внеклеточно бывают видны грамположительные

бациллоподобные тельца. Массивная ин­фильтрация слизистой двенадцатиперстной

кишки PAS-позитивными макрофагами является доста­точ­ным аргументом для

постановки диагноза даже без применения электронной микроскопии.

О системном характере болезни Уипла свидельствует наличие PAS-позитивных

макрофагов в целом ряде тканей и органов – в лимфатических узлах, ЦНС,

спинномозговой жидкости, сердце, же­лудке, кишечнике, печени, мышцах, лёгких,

синовиальной оболочке, костном мозге.

Электронно-микроскопическое исследование обнаруживает в пораженных тканях

бациллоподобные тельца. Последние представляют собой клетки в форме палочек с

трёхслойной оболочкой, их много в свободном состоянии в межклеточном

пространстве и в то же время они присутствуют внутри клетки. Электронная

микроскопия позволила наблюдать и процесс разрушения бактерий внутри

макрофагов. PAS-позитивные гранулы представляют собой лизосомный материал,

содержащий бактерии на разных стадиях разрушения. Отрицательные результаты

исследования биоптатов из тонкой кишки могут иметь несколько объяснений:

материал взят из верхней, а не из нижней части двенадцатиперстной кишки или

пациент уже получал противомикробное лечение. В этих случаях диагностике

может по­мочь ПЦР, позволяющая идентифицировать Tropheryma whipplii.

Лечение

В первой половине XX века болезнь Уипла в 100% наблюдений заканчивалась

ле­тально. Сообщение о первом успешном применении при ней антибиотиков

появилось в 1952 г. Этот факт по­лучил объяснение после 1960 г., когда данные

электронной микроскопии подтвердили пред­положение об инфекционной этиологии

заболевания. Для лечения болезни Уипла использовались разные анти­биотики, но

наибольшее распространение получили препараты тетрациклинового ряда.

Тетрациклин или его полусинтетический аналог метациклин

рекомендуется применять в течение 2–5 мес. Затем для поддержания ремиссии

следует перейти на интермиттирующую (до 9 мес) терапию с приемом препарата

через день или 3 дня в неделю с перерывом в 4 дня .

В последние годы в практику лечения болезни Уипла введен

триметоприм-сульфаметоксазол (бисептол, Ко-тримоксазол). Препарат особенно

показан при церебральных поражениях, по­скольку он проникает через

гематоэнцефалический барьер.

При церебральных поражениях рекомендуется следующая схема терапии: 1,2 млн ЕД

бензил­пеницил­лина (пенициллин G) и 1 г стрептомицина парентерально ежедневно

в течение 2 нед с после­дующим назначением Ко-тримоксазола (триметоприм – 160

мг и сульфаметоксазол – 800 мг) дважды в день в течение 1–2 лет до

отрицательного результата ПЦР и исчезновения Tropheryma whipplii в биоптатах из

двенадцатиперстной кишки. Параллельное назначение фолиевой кислоты

предотвра­щает ее дефи­цит – возможное осложнение при такой терапии. При трудно

поддающихся лечению це­ребральных формах следует иметь в виду еще 2 лекарства,

хорошо проникающих через гематоэнце­фалический барьер: рифампицин и

хлорамфеникол. Однако их применению при продолжитель­ном лечении мешает

возможность развития вторичной резистентности (рифампицин) или серьёзных

негативных побочных эффектов (хлорамфеникол). В случаях, рефрактерных к

антибиотикотерапии, показано также назначение g-интерферона .

Также оправдано включение в комплекс патогенетической терапии

глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды назначаются в начальной дозе 20-30

мг/сутки, по достижении положительного эффекта доза постепенно снижается.

Распространённая схема назначения глюкокортикоидов: Преднизолон 40-60

мг/сут, следующие недели: 60, 40, 15, 10 мг, затем 10 мг через день ( 3

месяца)

При необходимости проводят симптоматическую терапию:

1. синдрома мальабсорбции и мальдигестии:

- лечебное питание предусматривает достаточное введение пищевых веществ,

особенно животных белков до 135 г, коррекцию липидного и жирового обмена;

- коррекция метаболических нарушений путем введения смесей для энтерального

питания: полисубстратных питательных смесей, по составу подобных химусу

(оволакт, казилат), парентеральное введение белков (альбумины) и смесей

аминокислот, переливание крови и плазмы, назначение анаболических стероидов

(неробол, ретаболил, силаболин) для ликвидации белковой недостаточности,

нормализации обменных процессов, регенерации слизистой оболочки кишечника;

- коррекция водно-электролитного обмена (энтеральное и парентеральное

введение глюкозосолевых растворов), коррекция метаболического ацидоза и

алкалоза, профилактика вторичного гиперальдостеронизма (верошпирон);

- коррекция полостного пищеварения и компенсация панкреатической

недостаточности осуществляются применением ферментных препаратов (фестал,

панзинорм, панкреатин, панцитрат, креон и др.);

- коррекция железодефицита (феррум-лек, тардиферон, эктофер и др.);

- коррекция витаминодефицита (B1, В12, В6, фолиевая, аскорбиновая кислота);

- другие методы коррекции: восстановление мембран кишечного эпителия (

эссенциальные фосфолипиды, гепатопротекторы - легалон, карсил). Имеются

сведения о положительном влиянии при синдроме мальдигестии адренергического

препарата эфедрина, о применении нитратов, кофеина, компламина в целях

улучшения всасывания в тонкой кишке.

2. синдром диареи:

- замедление кишечной перистальтики (реасек, но-шпа, папаверин, бускопан) и

уменьшение секреции воды и электролитов в просвет кишечника (имодиум,

лоперамид);

- коррекция рН внутрипросветной среды путем назначения адсорбирующих и

нейтрализующих органические кислоты препаратов (нитрат висмута, дерматол,

танальбин, белая глина, де-нол, смекта, холестирамин и др.).

Лечение должно контролироваться повторными биопсиями слизистой тонкой кишки.

Морфологическим признаком положительного эффекта служит исчезновение

макрофагов.

При своевременном и активном лечении исход заболевания благоприятный.

Улучшение кли­нической картины и биологических показателей часто бывает

весьма впечатляющим и происходит в течение 7–14 дней. Однако регрессия

гистопатологических отклонений медленная и не всегда полная.

Рецидивы даже после правильного лечения встречаются в 8–35% наблюдений.

Особенно опасны нев­рологические рецидивы, плохо поддающиеся терапии. Обычно

они встречаются при пер­вично нерас­познанной локализации инфекции и лечении

препаратами тетрациклинового ряда, не проходящими через гематоэнцефалический

барьер. При использовании триметоприм-сульфаметокса­зола рецидивов

практически не бывает. Терапия при рецидивах не отличается от описанной выше.

Клиническое наблюдение

В заключение хочется привести одно, весьма показательное клиническое наблюдение:

У больного М., 43 лет, в течение последних 5 лет наблюдались артралгии на

фоне повышения темпе­ратуры тела до 37,2–37,5°С. С августа 1995 г. появились

вздутия и приступы болей в верхней поло­вине живота, послабления стула,

больной начал худеть ( за 10 мес – на 20 кг). В ноябре 1996 г. об­следовался

в районной больнице, где при эндоскопическом исследовании обнаружено сужение

буль­бодуоденальной зоны отечными складками на протяжении до верхней трети

нисходящего отдела две­надцатиперстной кишки.

Своеобразие клинической картины вызвало значительные диагностические

трудности. Пред­полагали опухоль тонкой кишки, опухоль поджелудочной железы,

язвенную болезнь двенадцатипер­стной кишки, осложненную стенозом. Для

дальнейшего обследования и лечения больной переведен в Глав­ный военный

клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко.

При поступлении жаловался на схваткообразные боли в верхних отделах живота,

тошноту и рвоту на высоте болевого синдрома, на послабления стула, похудание,

слабость, артралгии. При ос­мотре: больной пониженного питания (масса тела –

63 кг при росте 185 см), живот слегка вздут, в периумби­ликальной зоне

прощупывалось опухолевидное образование тестовидной плотности, не­четко

отгра­ниченное, умеренно болезненное. При рентгенологическом исследовании

отмечено, что складки сли­зистой оболочки тонкой кишки расширены,

эластичность их снижена. Верхняя треть нис­ходящего от­дела

двенадцатиперстной кишки на протяжении 3 см практически полностью сужена.

Од­нако при эн­доскопии вся кишка проходима для аппарата, но ее стенка

выглядит застывшей, малопод­вижной при раздувании воздухом, за

бульбодуоденальной зоной просвет кишки сужен отечными складками.

По данным компьютерной томографии двенадцатиперстная кишка представляется

расширен­ной, с резко утолщенными стенками, на задненаружной стенке

нисходящего отдела – краевые де­фекты на­полнения вследствие выраженного

отека слизистой. Сливаясь, они образуют мягкотканное патологи­ческое

образование; обнаружено также увеличение лимфатических узлов в корне

брыжейки.

В круг дифференциальной диагностики вошли такие заболевания тонкой кишки, как

болезнь Крона, лимфома, доброкачественная узелковая лимфоидная гиперплазия

при общем вариабельном иммуно­дефиците, болезнь Уипла.

При гистологическом исследовании отмечены инфильтрация собственного слоя

слизистой оболочки тонкой кишки крупными РАS-позитивными макрофагами,

расширение лимфатических сосу­дов. При электронно-микроскопическом

исследовании в собственном слое интестинальной слизистой оболочки обнаружены

бациллоподобные тельца. Выявление этих специфических морфологических

признаков дало возможность диагностировать болезнь Уипла с поражением тонкой

кишки и лимфати­ческих уз­лов брюшной полости.

В госпитале проводилось лечение антибиотиками (рондомицин по 0,3 г 2 раза в

сутки). На этом фоне состояние больного значительно улучшилось: полностью

прошли боли в животе, артрал­гии, нормали­зовалась температура тела. Пациент

выписан с рекомендацией продолжить постоянный прием анти­биотиков. Однако

через 3 мес он самостоятельно прекратил лечение, что привело к реци­диву. С

по­дозрением на тонкокишечную непроходимость госпитализирован в больницу по

месту жи­тельства, где оперирован. При ревизии брюшной полости обнаружено,

что нисходящий отдел двена­дцатиперстной кишки и проксимальные отделы тонкой

кишки сужены грубыми, отечными складками. Выполнена час­тичная резекция

тонкой кишки. Послеоперационный период осложнился развитием перитонита и

пневмонии, что привело к смерти больного. Результаты аутопсии подтвердили

диагноз болезни Уи­пла.

Данный случай иллюстрирует плохую осведомленность врачей об этом заболевании,

а отсюда – не­верный выбор лечебной тактики, что и явилось в данном

наблюдении причиной летального ис­хода.

Список использованной литературы

1. Гребенев А.Л., Мягкова Л.П. Болезни кишечника. – М.: Медицина, 1994.

2. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней

органов пищеварения. – М.: РГМУ, 1996.

3. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. - М.:

Мед. информ. агенство, 1998.

4. Заболевания органов пищеварения. – Часть I / под ред. Е.С.Рысса. –

СПб.: Мед. информ. агенство, 1995.

5. Златкина А.Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения. –

М.: Медицина, 1994.

6. Руководство по гастроэнтерологии в 3 томах / под ред. Ф.И.Комарова,

А.И.Гребенева, А.А.Шептулина – М.: Медицина, 1995.

7. Сенфорд Дж. и др. Антимикробная терапия. – М.: Практика, 1996.

8. Фролькис А.В. Заболевания желудочно-кишечного тракта и

наследственность. – СПб.: Спец. литература, 1995.

9. Циммерман Е.С. Очерки клинической гастроэнтерологии. – Пермь:

Издательство Пермского университета, 1992

10. Эльштейн Н.В. Ошибки в гастроэнтерологической практике. - М.: Мед.

информ. агенство, 1999.