Реферат: Эндокринология (молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки)

Реферат: Эндокринология (молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки)

молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки

Вступление

Инсулин - полипептидный гормон, образованный 51 аминокислотами. Он

секретируется в кровь b-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.

Главная функция инсулина - регуляция метаболизма белков, жиров, углеводов.

Это анаболический гормон. Его эффекты на мышцы, печень и адипозную ткань:

стимуляция захвата клетками глюкозы, аминокислот, жирных кислот; усиление

синтеза гликогена, белков, триглицеридов; стимуляция гликолиза; а также

торможение глюконеогенеза и распада гликогена, белков и триглицеридов.

Секреция инсулина минимальна при голодании, мышечной и нервной нагрузке, а

также других формах стресса, когда возрастает потребность в использовании

углеводов и жиров, и максимальна после приема пищи.

Секреция инсулина

Секреция инсулина контролируется изменениями концентраций циркулирующих в

крови нутриентов (глюкозы, аминокислот, жирных кислот), гормонами желудочно-

кишечного тракта, секретируемыми в нервно-гуморальную фазу сокоотделения

(например, ГИП, гастрин, секретин) и различными нейромедиаторами (помимо

классического ацетилхолина можно назвать такие пептидные медиаторы, как ВИП и

холецистокинин). Перечисленные гормоны и медиаторы обуславливают так

называемые энтероинсулярные стимулы секреции инсулина. Следует отметить, что

их значение второстепенно; т. е. главными стимулами служат "пищевые"

стимулы. По мере того, как концентрация, например, глюкозы в крови

увеличивается [обычно достигая уровня 6-9 ммоль/л (норма: 5 ммоль/л)],

стимулируется секреция инсулина, и этот эффект усиливается гормонами

желудочно-кишечного тракта.

Показано, что эффекты нутриентов на секреторную активность b-клеток

поджелудочной железы являются результатом их прямого взаимодействия с

клеточными мембранами железистых клеток. Глюкоза и другие подвергающиеся

метаболизму питательные вещества (включая некоторые аминокислоты и жирные

кислоты) транспортируются в b-клетки островков Лангерганса, где в процессе их

метаболизма образуется АТФ. Считается, что продукция АТФ обеспечивает стимул

для начала секреции инсулина изменением мембранного потенциала, в конечном

итоге обеспечивающим поток ионов Са2+ в цитоплазму.

В состоянии покоя мембранный потенциал (ПП) на внутренней поверхности

мембраны равен -50-70мВ. Как известно, изменения ПП в большей степени

контролируются изменением мембранной проницаемости для калия. В мембранах b-

клеток существуют 2 типа калиевых каналов (АТФ-чувствительные и Са-

чувствительные), оба из которых участвуют в секреции инсулина.

Образовавшийся АТФ вызывает закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов. Это

предотвращает выход К+ из клетки, что является результатом

накопления в ней положительных зарядов и, соответственно, деполяризации

мембраны. По достижении порога (снижение потенциала на 15 мВ) открываются

потенциал-чувствительные Са каналы, обеспечивая поток ионов Са2+ в

клетки. Са-чувствительные калиевые каналы открываются по мере того, как Са

2+ поступает в клетку, благодаря чему К+ выходит из нее,

восстанавливая ПП.

Ионы Са2+ обеспечивают секрецию инсулина из секреторных гранул

несколькими путями:

1) Положительно заряженные ионы Са2+ облегчают экзоцитоз (инсулин

секретируется из клеток именно таким путем), уменьшая электростатическое

отталкивание между отрицательно заряженными поверхностями плазматической

мембраны и мембран секреторных гранул.

2) Са2+ облегчает передвижение гранул внутри клеток, т. к. влияет на

функцию сократительных белков, содержащих актин и тубулин (микротрубочек и

микрофиламентов).

3) Са2+ связывается с калмодулином; это активирует фермент

аденилатциклазу, катализирующую превращение АТФ в цАМФ. Этот вторичный

посредник также образуется в результате прямой активации АЦ гормонами

желудочно-кишечного тракта. Циклический АМФ потенциирует секрецию инсулина

путем увеличения чувствительности b-клеток к стимулирующему действию кальция.

О клеточных процессах, лежащих в основе увеличения чувствительности b-клеток к

Са2+, известно мало. Предполагается, что активируются ферменты

(такие как протеинкиназы), влияющие на функционирование митротрубочек и

микрофиламентов.

4) Чувствительность b-клеток к Са2+ увеличивается и другими

вторичными мессенджерами (инозитолтрифосфатом и диацилглицеролом)

предположительно таким же путем. Эти вторичные посредники образуются при

взаимодействии нейромедиаторов энтероинсулярной оси (асh, холецистокинин) с

фосфолипазой С, встроенной в плазматическую мембрану.

Еще раз следует подчеркнуть, что вышеперечисленные вторичные мессенджеры

служат для увеличения секреции инсулина; тогда как главным стимулом служит

увеличение концентрации глюкозы.

Действие инсулина на клетки

После секреции инсулина в межклеточное пространство он проходит через

эндотелиальный барьер и попадает в кровь. Недавно стал известен механизм

захвата глюкозы клетками. В этих клетках имеются небольшие везикулы,

содержащие специфические белковые макромолекулы, которые называются

транспортерами глюкозы. Инсулин стимулирует сплавление мембран везикул с

плазматической мембраной и активирует транспортеры глюкозы, которые переносят

глюкозу в клетку. Инсулин отвечает за синтез фермента гексокиназы, который

фосфорилирует глюкозу, как только она проникает в клетку. Эффекты гормона на

клеточном уровне достигаются путем активации или, наоборот, торможения

активности ферментов или же изменением скорости синтеза ферментов на уровне

транскрипции и трансляции.

Путь трансмембранного проведения гормонального сигнала - тирозинкиназный.

Инициация действия инсулина обуславливается взаимодействием гормон-рецептор.

Рецепторы инсулина относятся к семейству гетеротетрамерных рецепторов

тирозинкиназы. Они образованы двумя парами a и b субъединиц, скрепленными

дисульфидными мостиками. Две a субъединицы формируют один связывающий центр

для лиганда. Образование Г-Р комплекса обуславливает аутофосфорилирование

ферментов, "вмонтированных" в b субъединицы, по остаткам тирозина; в

результате чего повышается ферментативная (тирозинкиназная) активность

рецептора. Сигнал передается дальше посредством каскадных реакций:

1) Каскад ферментов (киназ и фосфатаз) приводит к усилению или торможению

активности ферментов, обуславливающих эффекты инсулина, путем

фосфорилирования или дефосфорилирования. Например, инсулин оказывает

стимулирующий эффект на гликогенобразование, повышая активность

гликогенсинтетазы (дефосфорилированием) и ингибируя гликогенфосфорилазу.

2) Эффекты инсулина, как уже упоминалось, могут также модулироваться

изменением скорости синтеза ферментов на уровне транскрипции и трансляции.

Этот путь включает в себя: фосфорилирование каскада МАР-киназ ®

фосфорилирование с-myc (или c-fos) ® взаимодействие с-myc (или с-fos) с с-

myc(с-fos)-зависимыми элементами ДНК ® изменение скорости синтеза ферментов.

Патологические процессы, связанные с нарушением молекулярных механизмов

секреции инсулина и его действия на клетки

С глубокими нарушениями углеводного и жирового обмена у человека связана

тяжелейшая эндокринная болезнь - сахарный диабет. В настоящее время считают,

что в основе патогенеза диабета лежит сочетанное нарушение регулирующего

действия инсулина и, возможно, ряда других гормонов на ткани; в результате

чего в организме возникает абсолютная или относительная недостаточность

инсулина, сочетающаяся с абсолютным или относительным избытком глюкагона или

других "диабетогенных" гормонов.

Дисбаланс действия гормонов приводит соответственно к развитию устойчивой

гипергликемии (концентрация сахара в крови выше 130 мг%), глюкозурии и

полиурии. Последние два симптома и дали название заболеванию - сахарное

мочеизнурение, или сахарный диабет. Наряду с нарушением утилизации и

депонирования углеводов при диабете возникают различные расстройства жирового

обмена, приводящие к гиперлипацидемии и, соответственно, повышенному

образованию кетоновых тел (это обуславливает снижение рН-ацидоз).

Выделяют следующие формы диабета:

· При недостаточной секреции инсулина развивается инсулин-зависимая

(инсулин-чувствительная) форма диабета.

· При резко сниженной чувствительности тканей-мишеней к инсулину

развивается неинсулин-зависимая (инсулинрезистентная) форма.

Для лечения сахарного диабета применяют различные препараты инсулина (лишь

при первой форме заболевания); малоуглеводную диету; сахароснижающие

синтетические препараты-сульфанилмочевинные и бигуанидные (эти лекарства

стимулируют секрецию инсулина и/или повышают чувствительность клеток-мишеней

к гормону).

Таким образом, знание молекулярных механизмов секреции инсулина и действия

его на клетки необходимо для выяснения, на каком уровне возник патологический

процесс и какой путь лечения диабета будет эффективным.

Использованная литература:

à Peter R. Flatt and Clifford J. Bailey. “Molecular mechanisms of

insulin secretion and insulin action”. Journal of Biological Education (1991)

25 (1)

à В. Б. Розен. Основы эндокринологии (1994)