Реферат: Миастения

Реферат: Миастения

Н.В. Ялымова

Миастения

Этиология и патогенез миастении

Клиника

миастении

Диагностика

Дифференциальная диагностика

Сходные патологические процессы

Лечение

Этиология и

патогенез миастении

Миастения (myastenia; греч. mys - мышца + asthenia бессилие; син.;

астенический бульбарный паралич; болезнь Эрба-Гольдфлама - тяже­лое системное

нервно-мышечное заболевание, характеризующееся па­тологической утомляемостью

и мышечной слабостью, в основе которо­го лежит патология синаптического

аппарата мышц.

Этиология и патогенез миастении до конца не выяснены. В настоя­щее время

миастения расценивается как аутоиммунное заболевание. В механизме

патологической утомляемости мышц основное значение придается блокаде

постсинаптических ацетилхолиновых рецепторов нервно-мышечных соединений

аутоантителами. Это приводит к струк­турным изменениям и гибели части

рецепторов. По-видимому, ацетилхолинэстераза приобретает патологическую

активность - она быстро разрушает ацетилхолин, необходимый для мышечного

сокращения. Имеются прямые иммуногистологические доказательства наличия

анти­тел и комплемента в постсинаптической мембране у больных миастени­ей.

Получены данные в пользу возможной роли персистирующей ин­фекции вилочковой

железы. В частности, найдено повышение титра комплементсвязывающих антител к

цитомегаловирусу; у больных, ус­пешно леченных тимэктомией или стероидами,

этот признак отсутство­вал. Предполагается возможность вирусной антигенной

стимуляции тимуса, которая индуцирует образование антител к ацетилхолиновым

рецепторам вилочковой железы, которые затем перекрестно реагируют с

ацетилхолиновыми рецепторами нервно-мышечных синапсов. По-видимому, речь идет

о генетически-детерминированном или приобре­тенном дефекте иммунологического

ответа, в пользу чего также говорит преобладание у больных миастенией

содержания гаптогена HLA-B8.

Отмечено частое сочетание миастении с тимомой, причем главным образом у

больных в возрасте 50-59 лет. В этих случаях заболевание ха­рактеризуется

острым началом и злокачественным течением, и дает громадную летальность.

Клиника миастении

Миастения может возникнуть в любом возрасте, но чаще в период с 16 до 40 лет.

Женщины заболевают в 3 раза чаще мужчин. Симптома­тология миастений

характеризуется сочетанием мышечной слабости и патологической утомляемости

мышц, приводящим к парезам или пара­личам. Поражаться могут концевые

пластинки любых мышц. Рано во­влекаются в процесс наружные и внутренние мышцы

глаз. Появляется птоз верхних век, нередко асимметричный и колеблющийся по

интен­сивности на протяжении дня. Птоз усиливается к вечеру, при повторном

закрывании — открывании глаз и длительной фиксации взгляда. Может наблюдаться

диплопия. Развивается ограничение движения глазных яб­лок, которое может

достигать полной наружной офтальмоплегии. Реже выявляется утомляемость

зрения, связанная со слабостью и утомляемо­стью мышц, осуществляющих

аккомодацию. Иногда наблюдается миастенический нистагм, усиливающийся после

повторных движений глаз­ных яблок.

Выявляется слабость мимических мышц, височных мышц, жева­тельных мышц, что

приводит к затруднению жевания, нарушению дик­ции и изменению внешнего вида

(мимика мало выразительна).

В результате поражения мышц мягкого неба, глотки и верхних мышц пищевода

развивается бульбарный синдром — дисфагия, дизарт­рия, затруднение дыхания.

Появление бульбарных симптомов — про­гностически плохой признак.

Поражение диафрагмы или межреберных мышц приводит к нару­шению дыхания вплоть

до его остановки. Может наблюдаться истощаемость сокращений сердечной мышцы —

от нерезких нарушений до ос­тановки сердца. Обычно поражается вся или большая

часть поперечно-поласатой мускулатуры, но существуют и локальные формы

миастении. Слабость мышц конечностей и туловища приводит к затруднению при

подъеме по лестнице, ходьбе, наклоне туловища, несении тяжести.

При поражении мышц шеи наблюдается симптом “голова, све­сившаяся на грудь”. У

15-20% больных выявляется нерезкое похудание мышц.

При тяжелых формах миастении наблюдается истощаемость су­хожильных и

периостальных рефлексов, а также вкуса, зрения, слуха, поверхностной

чувствительности. Обнаруживаются вегетативно-эндокринные и электролитные

изменения. Охлаждение улучшает функ­цию мышц, согревание — ухудшает.

Клиническая классификация миастении

I. Генерализованные формы:

1. миастения новорожденных

2. врожденная миастения

а) доброкачественная с офтальмопарезом или офтальмоплегией;

б) семейная детская

3. юношеская миастения

4. генерализованная миастения взрослых (легкая, умеренная, тяже­лая, поздняя

тяжелая, с ранним развитием атрофии)

II. Локальные формы:

1. глазная

2. бульбарная

3. краниальная

По характеру течения:

1. миастенические эпизоды

2. миастеническое состояние

3. прогрессирующая форма

4. злокачественная форма

Миастения новорожденных - это преходящее состояние, которое на­блюдается у

10-20% детей, рожденных от матерей, страдающих миасте­нией.

Врожденная миастения - самая редкая форма.

При доброкачественной миастении наблюдается выраженное сим­метричное

поражение наружных глазных мышц, часто сопровождаю­щееся полной

офтальмоплегией. В меньшей степени поражаются мыш­цы лица, конечностей и

туловища, поражение бульбарных мышц - лег­кой или умеренной степени. Высока

частота случаев в семье, иногда эта форма диагностируется в 30 лет, не

представляет угрозы для жизни больного.

При семейной детской миастении могут быть тяжелые поражения бульбарных и

дыхательных мышц. Птоз наблюдается часто, но наруж­ные глазные мышцы в

патологический процесс не вовлекаются.

Юношеская миастения. Заболевание начинается в возрасте более 1 года, у 75% -

старше 10 лет. У некоторых больных преимущественно поражены глазные и лицевые

мышцы, а у других - бульбарные мышцы, иногда наблюдается генерализованная

мышечная слабость; у 40% - ды­хательные нарушения. Чаще всего встречается

поражение глазных мышц. Может наблюдаться острое молниеносное течение

заболевания в возрасте 2-10 лет. Без своевременной диагностики и тщательного

ле­чения - прогноз плохой.

Генерализованная миастения взрослых подразделяется на: легкую (MGIIа),

тяжелую (MGII6), острую молниеносную (MGIII), позднюю тяжелую (MGIV),

миастению с ранней мышечной атрофией. IIа и IIб от­личаются отсутствием или

наличием поражения бульбарных мышц. При MGIII у больного быстро развивается

тяжелая мышечная слабость, бульбарные и дыхательные нарушения. К группе MGIV

относятся боль­ные, состояние которых после пребывания в течение 2-х лет в

группах I и IIа ухудшилось.

Глазная миастения (MGI) - непрогрессирующая форма с поражени­ем только мышц

глаз и мышц век. Изолированная глазная форма не представляет опасности для

жизни и приводит к умеренной инвалидизации. В последующем, или заболевание

ограничивается поражением глазных мышц, или развивается генерализованная

форма.

Для бульбарной формы миастении характерны дисфония, дисфагия и дизартрия,

т.е. симптомы, связанные с вовлечением мускулатуры глот­ки, гортани и мягкого

неба.

При краниальной форме миастении в процесс вовлекаются жева­тельные и

мимические мышцы, что приводит к дизартрии, вялости ми­мики, нарушениям

жевания, при этом характерны моложавое лицо и улыбка “рычания” (поднимается

верхняя губа, нижняя остается непод­вижной).

Миастенические эпизоды быстро преходящи, интервалы между ними могут

составлять от нескольких месяцев до 10-ти лет и более.

Миастеническое состояние (стационарная форма) характеризуется, как правило,

быстрым (месяцы) развитием заболевания и последующим многолетним

непрогрессирующим течением.

Прогрессирующая форма, тем не менее, сочетается относительно

доброкачественной, развивается и прогрессирует достаточно медленно, в

отдельных случаях прогрессирование через какое-то время может пре­кратиться.

Наиболее тяжелой является злокачественная форма — с быстрым вовлечением все

новых и новых мышц и утяжелением состояния. Не­смотря на лечение, больные

часто поступают в стационар в крайне тя­желом состоянии, нередко требуют

реанимационных мероприятий в связи с дыхательными расстройствами.

Диагностика

Для миастении патогномоничен феномен генерализации мышеч­ного утомления —

утомление одних групп мышц при повторных дви­жениях приводит к увеличению или

появлению слабости в других мы­шечных группах, не подвергавшихся прямой

физической нагрузке. Так, при повторных движениях глаз по горизонтали

появляется или быстро нарастает птоз верхних век. Ранним проявлением

миастении является избирательная слабость и утомляемость сгибателей и

разгибателей IV и V пальцев кисти.

Применение фармакологических тестов основывается на харак­терных для

миастении высокой чувствительности нервно-мышечных синапсов к введению

препаратов, улучшающих трансмиссию в синапсах (антихолинэстеразные препараты),

либо ухудшающих ее (курареподобные средства).

Пробы с введением антихолинэстеразных препаратов облегчают передачу

возбуждения с нерва на мышцу, что проявляется увеличением мышечной силы и

снижением утомляемости мышц. Для пробы вводят подкожно или внутримышечно 1-2

мл 0.05% раствора прозерина.

Проба с введением курареподобных препаратов применяется в не­ясных случаях на

фоне отмены антихолинэстеразных препаратов. Ман­жетку от сфигмоманометра

накладывают на уровне плеча и нагнетают в нее воздух до подъема давления на

20 мм.рт.ст. выше обычного систолического. Затем в вену на кисти вводят 0.2

мг D-тубокурарина, раство­ренного в 20 мл физиологического раствора. Ожидают

5 минут, затем снимают манжетку. Исходная сила, измеренная динамометром,

сравни­вается с силой мышц кисти через 10 и 20 мин после снятия манжетки.

Проба считается положительной, если мышечная снижается более чем в 2 раза.

Электрофизиологические методы диагностики.

Стимуляционная электромиография позволяет регистрировать из­менения

вызванного электрического ответа мышцы (М-ответа) при супрамаксимальной

стимуляции иннервирующего данную мышцу нерва то­ком различной частоты. При

супрамаксимальной стимуляции нерва то­ком небольшой частоты 3-5 Гц —

амплитуда М-ответа не изменяется. Если нервно-мышечная передача ослаблена, то

при тех же частотах стимуляции наблюдают существенное уменьшение (декремент)

ампли­туды М-ответа. Величина нервно-мышечного блока при миастении

уменьшается после введения антихолинэстеразных препаратов.

При стимуляции мышц частотой 50 Гц наблюдается декремент амплитуды более 20%.

При синдроме Ламберта — Итона и при боту­лизме в данном случае наблюдается

инкремент амплитуды более 20%, что важно для диагностики.

Для суждения о состоянии нервно-мышечной передачи сущест­венную помощь может

оказать электромиография с применением игольчатых электродов. Потенциалы

действия двигательных единиц (ПДДЕ) изучают при минимальном произвольном

сокращении до и по­сле подкожного введения 2 мл 0.05% раствора прозерина.

Компенсация мышечной слабости и положительная динамика ПДДЕ после прозери-

новой пробы могут служить не только диагностическим, но и прогно­стическим

критерием, а также позволяют определять степень тяжести миастении.

Гистологические и гистохимические методы исследования Биопсия показана

только в случаях сомнения в диагнозе. Гистоло­гическое исследование выявляет

лимфоррагии в мышцах и формирова­ние простой атрофии мышечных волокон.

Гистохимические исследова­ния обнаруживают признаки нарушения

окислительно-востановительных процессов и энергетического обмена в мышечных

волокнах.

Рентгенологические и радионуклидныи методы диагностики на­правлены на

обнаружение изменений структуры и функции вилочковой железы.

Болезни, сочетающиеся с миастенией

1. Заболевания вилочковой железы

— гиперплазия;

— тимома.

2. Заболевая щитовидной железы

— гипертиреоз;

— гипотиреоз;

— тиреоидит.

3. Ревматоидный артрит.

4. Системная красная волчанка.

5. Гемолитическая анемия.

6. Злокачественная анемия.

7. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

8. Витилиго.

9. Пемфигус.

10. Рассеянный склероз.

11. Саркоидоз.

12. Язвенный колит.

13. Лейкоз и лимфома.

14. Судороги.

Дифференциальная диагностика

Миастенические синдромы

Нарушения нервно-мышечной передачи (миастенические синдро­мы) могут возникать

и при других заболеваниях, например, таких, как паранеопластические

проявления, особенно при бронхогенном раке (синдром Ламберта - Итона), при

лечении аминогликозидами, стрепто­мицином, полимиксином, D-пеницилламином,

фенитоином, карбонатом лития.

При других миастенических синдромах клинические проявления связаны с

нарушением выделения ацетилхолина из пресинаптических депо. Положительный

эффект дают препараты, способствующие выде­лению ацетилхолина из терминалей

нервно-мышечных соединений — гуанидина хлорид и амиридин.

В отличие от миастении, при синдроме Ламберта - Итона отмеча­ется поражение

проксимальных мышц конечностей, бульбарные и на­ружные мышцы глаза не

поражаются. Неврологические симптомы мо­гут предшествовать клиническим

признакам основного заболевания (рак легких, простаты, желудка, прямой

кишки).

Миастеническим синдромом проявляется ботулизм. Заболевание характеризуется

желудочно-кишечными расстройствами, симптомами со стороны нервной системы.

Заболевание возникает через 2-48 часов после приема зараженной пищи.

Преимущественно поражаются наруж­ные мышцы глаз (птоз, офтальмопарез), а

также жевательная и бульбарная мускулатура (дисфагия, дизартрия, дисфония).

Иногда вовлекаются мышцы туловища и конечностей. Вследствие поражения мышцы,

сужи­вающей зрачок, появляется мидриаз. Возможны тахикардия, задержка мочи,

запор, нарушение дыхания, судороги. Диагностике помогают эпи­демиологические

сведения и электромиографические исследования.

Сходные патологические процессы

При полимиозите слабость обнаруживается в мышцах конечно­стей,

характерны боли в мышцах, амиотрофии, “тестоватость” мышц при пальпации,

увеличение СОЭ, лейкоцитоз, наличие очаговой инфек­ции. Имеются специфические

электромиографические изменения и вос­палительные признаки в биоптате мышц.

Прогрессирующая надъядерная офтальмоплегия отличается от миастении

отсутствием птоза и стойким характером ограничения глаз­ных яблок.

Специфическим признаком является феномен “кукольных глаз”. Выявляются также

признаки недостаточности функций экстрапи­рамидной системы.

При семейном прогрессирующем бульбарном параличе (синдром Фацио - Лонде)

отсутствует птоз век, нет эффекта после введения антихолинэстеразных

препаратов. Характерны дисфагия, дизартрия, сходя­щееся косоглазие, центральный

парез мимической мускулатуры и дву­сторонние пирамидные симптомы. На ЭМГ —

поражение мотонейронов ствола мозга и спинного мозга.

Миопатии эндокринного и обменного генеза. При тиреотоксической

миопатии наблюдается прогрессирующая слабость и утомляе­мость мышц

миастеноподобного типа. Болезнь начинается с периодически усиливающейся

слабости в проксимальных отделах ног. Позже по­являются прогрессирующие

симметричные амиотрофии и слабость мышц плечевого пояса. У большинства больных

выявляются типичные для териотаксикоза сердечно-сосудистые и вегетативные

нарушения, а также экзофтальм и симптомы Мебиуса, Штельвага, Грефе и др.

Резуль­таты ЭМГ и пробы с прозерином исключают миастению. Следует пом­нить, что

у 15% больных миастенией имеет место тиреотоксикоз.

Гипотиреоидная миопатия. При аутоиммунном тиреоидите, по­сле

тиреоидэктомии, лучевой терапии щитовидной железы могут возни­кать мышечные

гипертрофии с признаками миотонии и патологической утомляемостью. Отсутствует

эффект от пробы с прозерином. На ЭМГ не выявляются характерные для миастении

изменения.

Офтальмоплегические и офтальмобульбарные формы миопатии дифференцируют от

миастении с помощью ЭМГ и исследования биоптатов мышц.

Болезнь и синдром Аддисона характеризуются меланодермией, артериальной

гипотонией, мышечной слабостью и утомляемостью, анорексией, тошнотой, поносом,

резким похуданием. На ЭМГ без специфи­ческих для миастении изменений. Суточные

выделения 17 кетостероидов и 17 оксикортикостероидов значительно снижены.

Диагноз может бать уточнен путем диагностических проб Робинзона - Поуэра -

Кепле­ра.

Гликогеноз (болезнь Мак-Ардла). Основными клиническими признаками

являются: патологическая утомляемость мышц, появление напряжения, уплотнение и

увеличение объема интенсивно сокращаю­щейся мышцы. ЭМГ - исследование

обнаруживает патологическую мышечную утомляемость, но в отличие от миастении

антихолиэстеразные препараты при болезни Мак-Ардла не купируют слабости и

утом­ляемости мышц. Окончательный диагноз может быть установлен по ре­зультатам

биопсии после максимальной мышечной нагрузки. При све­товой и электронной

микроскопии обнаруживается значительное скоп­ление гликогена в виде глыбок на

периферии мышечного волокна или между миофибриллами.

Боковой амиотрофический склероз трудноотличим от миастении в случаях,

когда при выраженных бульбарных симптомах отсутствует птоз, и доминируют жалобы

на слабость и утомляемость мышц рук. Миастения исключается, если слабость мышц

носит постоянный харак­тер, имеются выраженные атрофии, фасцикуляции и

патологические пирамидные знаки. При боковом амиотрофическом склерозе никогда

не поражаются наружные глазные мышцы, надолго сохраняются поверхно­стные

брюшные рефлексы и всегда имеет место своеобразный гипергидроз.

Лечение

Для лечения миастении применяются антихолиноэстеразные пре­параты (АХЭП),

анаболические стероиды, кортикостероиды, тимэктомия и облучение вилочковой

железы, терапия иммунодепрессантами, обменное замещение плазмы крови и

энтеросорбция.

Применение АХЭП рассчитано на увеличение воздействия ме­диатора

ацетилхолина на сохранившие функциональную способность ацетилхолиновые

постсиноптические рецепторы вследствие подавления холинэстеразы. В экстренных

случаях их назначают парентерально, обычно же они достаточно эффективны при

приеме внутрь. Дозы АХЭП подбираются сугубо индивидуально. Обычно применяют

один препарат, т.к. комбинации АХЭП могут привести к холинергическому кризу.

Хо­рошо подобранная доза может оказаться неадекватной при менструации,

беременности, соматическом или инфекционном заболевании. Частота приема

препарата при легких формах 3-4 раза в день, при тяжелых пре­парат принимают

чаще. Действия АХЭП усиливается при одновремен­ном назначении солей калия.

Механизм действия анаболических стероидов при миастении не совсем ясен.

Анаболические стероиды могут быть методом выбора в ле­чении миастении при

неадекватности или непереносимости других спо­собов консервативной терапии, а

также при наличии противопоказаний к тимэктомии. Наиболее часто из

анаболических стероидов применяют ретаболил, т.к. эффект после однократной

инъекции удерживается дли­тельно, в тоже время он не обладает токсическим

действием. Препарат вводится внутримышечно по 50 г два раза в неделю с

последующими интервалами между инъекциями: 5-8 инъекция — через неделю, 9-10

через две недели, 11 — через три недели, 12 через месяц. При отсутст­вии

эффекта после 7 и 8 инъекций еженедельное введение продолжается еще месяц. На

курс лечения больные получают 25 инъекций, затем про­водится поддерживающая

терапия — 10 мг один раз в 1-2 месяца. Лече­ние необходимо начинать в

стационаре. Эффект наступает обычно по­сле 3- 4, реже 7- 8 инъекций. Стойкость

результатов, при продолжении поддерживающей терапии, сохраняется в течение

нескольких лет.

АКТГ и кортикостероиды. АКТГ рекомендуется применять в те­чение 10 дней

по 100 ЕД внутривенно или внутримышечно с последую­щим использованием

еженедельных внутримышечных инъекций по 100 ЕД препарата в качестве

поддерживающей дозы. Более эффективными для лечения миастении являются

глюкокортикоиды. Лечение преднизо-лоном предпочтительно начинать с больших доз

— 1...1.5 мг/кг*сут. Длительность приема максимальной дозы в зависимости от

тяжести со­стояния больного, быстроты развития и степени выраженности

улучше­ния — от одного до нескольких месяцев — с дальнейшим постепенным

снижением, по мере достижения терапевтического эффекта, до поддер­живающей

0.1... 0.3 мг/кг*сут.

Предложена также методика введения глюкокортикоидов 1 раз в 3 дня;

преднизолон назначается из расчета 1.5 мг/кг*сут — 1/2 дозы до зав­трака и

1/2 через час после него.

Глюкокортикоидная терапия проводится на фоне приема АХЭП, но дозировки АХЭП

требуют значительного уменьшения во избежании холинергического криза. В связи

с калийурическим действием глюко­кортикоидов, больные должны получать

препараты калия.

Тимэктомия. Удаление вилочковой железы — широко распро­страненный и

достаточно эффективный метод лечения миастении. Опе­рация эффективна лишь при

относительно недлинном сроке заболева­ния (8-10 лет), у больных не старше 50 -

60 лет. Операцию не следует делать больным с непрогредиентным течением

заболевания и больным с исключительно глазными симптомами. Лечебное влияние

тимэктомии при миастении можно объяснить удалением источника постоянной

ан­тигенной стимуляции.

Кроме тимэктомии, в качестве метода подавления функции вилоч­ковой железы

применяется рентгеновской облучение на область груди­ны, а также

g-облучения. Это метод выбора у больных с неоперабельными тимомами, при

противопаказаниях к хирургическому лечению.

Иммунодепрессивная терапия. Азатиоприн, метотрексат

приме­няются при неэффективности АХЭП и кортикостероидов, у пожилых людей с

острой формой миастении, которым не показана тимэктомия.

Рекомендуется введение азатиоприна по 2 мг/кг*сут. Улучшение может наступить

не сразу, а в период от второго до шестого месяца лечения. Наибольший эффект

дает комбинированное лечение: сочетание цитостатиков с глюкокортикоидами.

Имеются отдельные сообщения о при­менении при миастении антилимфоцитарного

глобулина (АЛГ) и антитимусного глобулина (АТГ). Применяется 5% раствор АЛГ и

1.5% рас­твор АТГ. Препараты вводятся внутривенно капельно в течение первых

двух недель ежедневно, а потом через день, с четвертой недели 1 раз в 3 дня;

доза на одно вливание 150 - 250 мг, длительность лечения 3-6 не­дель.

Предварительно провести кожную пробу.

Плазмафорез и энтеросорбция в последнее время нашли доста­точно широкое

применение при миастении. При лечении больных с тя­желой генерализованной

миастенией плазмофорез осуществляется еже­дневно с замещением 2 л плазмы -

всего 12 л, а в тяжелых случаях 15 - 20 л с последующим удлинением интервала

между процедурами и при­соединением в торпидных случаях азатиоприна. Обменные

замещения плазмы рекомендуется перед тимэктомией.

Эффективной при миастении может быть также энтеросорбция. Применяют

волокнистый угольный сорбент в дозе 50 мг/кг три раза в день через 2 часа

после еды в течение 20 дней. На фоне этого лечения повышается эффект АХЭП.

Спленэктомия. В последнее время доказана иммунологическая роль селезенки

— участие в созревании и дифференциации лимфоцитов и продукции специфических

антител. У больных миастенией, у которых оказалась не эффективной комплексная

терапия, как правило, оказыва­ется действенной спленэктомия.

При миастении, более чем при каком-либо другом заболевании, следует обратить

внимание на то, что многие факторы и медикаменты вызывают ухудшение состояния

больных. Сюда относятся бензодиазепины, хинин, хинидин, морфин, мышечные

релаксанты, ингаляционные анестетики, неомицин, стрептомицин, тетрациклин,

сульфаниламиды, Д-пеницилламин, гидантоин, магний содержащий слабительные

средст­ва, рентгеноконтрастирующие вещества и цитраты.

Обострение миастении может наступить под влиянием инфекции, перегревания,

приема алкоголя, менструации, беременности, соматиче­ских заболеваний.

Литература

1. Лайсек Р.П. Миастения. — М.: Медицина, 1984.

2. Карлов В.А. Неврология. — М.: 000 “Медицинское информацион­ное агентство”,

1999. — 624 с.

3. Дифференциальная диагностика нервных болезней: Руководство для врачей/ Под

ред. Г.А. Акимова. — СПб.: Гиппократ, 1997. — 608 с.

4. Справочник по неврологии детского возраста/ Б. В. Лебедев, В. И. Фрейдков,

Г.Г. Шанько и др.; Под ред. Б.В. Лебедева. — М.: Меди­цина, 1995.—448с.

5. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. — М.: “Шаг”, 1996.— 653 с.