Реферат: Значение иммунологических факторов бесплодия

Реферат: Значение иммунологических факторов бесплодия

ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ БЕСПЛОДИЯ.

Бесплодие в браке - важная медико-социальная проблема. В настоящее время

каждая десятая супружеская пара является бесплодной. Брак считается

бесплодным, если супруги живут половой жизнью без применения контрацептивов в

течение 2-х лет. До недавнего времени для всех культур прошлого было

характерно убеждение, что в бесплодии в браке повинна женщина. В настоящее

время установлено, что фертильность (плодовитость) семьи зависит в равной

мере от репродуктивного потенциала как женщины, так и мужчины.

На практике чаще всего в бездетности повинна семейная пара вследствие

перенесенных супругами воспалительных заболеваний органов половой сферы.

Установлено, что 75% бесплодия в браке обусловлено хроническими

воспалительными процессами в гениталиях, вызванными простейшими

(трихомониаз), бактериальной микрофлорой (стрептококки, стафилококки,

кишечная палочка), хламидиями, гарднереллами, а также плохо леченными

венерическими заболеваниями (гонорея и другие специфические инфекции). Ранее

считалось, что бесплодие, зависящее от иммунологических причин, составляет 5%

от всех случаев бездетности в семье. Как правило, это связывали с наличием

антиспермального иммунитета, местным конфликтом, обусловленным антителами к

сперматозоидам. При этом антителам к яйцеклетке, в частности к ее прозрачной

зоне, внимания практически не уделяли. В последние полтора десятилетия было

установлено, что в редких случаях инфертильность связана с повышенной

степенью гистосовместимости супругов по антигенам HLA, то есть в данном

случае имеет значение иммуногенетический компонент. В самое последнее время

было доказано, что при наличии у супругов хронического воспалительного

процесса, кроме нарушений функций эндокринной системы, которые часто

сопровождают хроническое воспаление гениталиев, в патогенезе бесплодия

существенная роль принадлежит иммунным реакциям системного и местного

характера. Их нарушение обусловлено поломкой эндокринно-иммунных регуляций,

что в результате приводит к развитию вторичного иммунодефицита (ВИД),

усугубляющего бесплодие. Возникает порочный круг: воспаление, нарушение

эндокринно-иммунных регуляций, вторичный иммунодефицит.

Таким образом, на данном этапе развития иммунологии доказано, что бесплодие в

браке может зависеть от следующих причин, обусловленных иммунологическими

факторами: 1) вторичный иммунодефицит; 2) антиспермальный (и, вообще,

антигаметный) иммунный конфликт; 3) повышенная степень гистосовместимости

между супругами. 1. Вторичный иммунодефицит как один из факторов риска

бездетности в семье.

Вторичный иммунодефицит (ВИД) может сопровождать бесплодие, проявляющееся

привычным невынашиванием плода (выкидыши в 1-м триместре) либо отсутствием

зачатия. В первом случае ВИД возникает на фоне воспалительных заболеваний

детородных органов и, почти как правило, дисфункции яичников у женщины; во

втором - чаще всего на фоне воспалительных заболеваний гениталиев у мужа.

Последнее на практике почти как правило связано с хроническим неспецифическим

простатитом, приводящем к патоспермии, и далее, к инфертильности (см.

соответствующее метод. пособие). При обращении бездетной пары к врачу-

клиническому иммунологу необходимо провести обследование мужчины, женщины и в

целом супружеской пары.

Обследование женщины проводится вне беременности и имеет целью выяснить

следующее: 1. Подробный анамнез (отметить возраст наступления месячных); 2.

График базальной температуры в течение 3-х циклов; 3. АД в течение 2-3-х

недель; 4. Наличие токсоплазматических антител; 5. Концентрацию сахара в

крови; 6. Результаты гормонального исследования (17-КС, ОКС, эстрогены - на7-

й, 14-й, 21-й день цикла, как альтернатива - кольпоцитограмма); 7.

Метросальпингография; 8. Обзорный снимок матки и придатков матки; 9.

Ультразвуковое исследование матки и придатков. Обследование мужчины

заключается в проведении спермограммы (анализ эякулята) с целью выявления

степени патоспермии.

Обследование супружеской пары включает: 1. Бактериологический анализ

биологических сред. Для женщины - мазок выделений для выявления трихомонад;

посев влагалищных выделений и цервикальной слизи для выявления банальной

микрофлоры, урео- и микоплазм; соскоб слизистой шейки матки и уретры - для

выявления хламидий и гарднерелл. Для мужчины - мазок выделений из уретры,

посев спермы и сока простаты; для выявления хламидий и гарднерелл - соскоб

слизистой уретры. 2. Проведение иммунограммы. Правило: Женщине детородного

возраста иммунограмма проводится либо в середине первой фазы цикла, либо не

менее чем за 4-5 дней до начала очередных месячных. 3. Определение группы

крови и резус-фактора. 4. Типирование по антигенам гистосовместимости системы

HLA.

Первое, что необходимо предпринять после проведения исследований - в случае

патоспермии, выявленной у бесплодного супруга - направить его на дальнейшее

обследование и лечение к сексопатологу (урологу, андрологу). На практике в

процессе сбора анамнеза и анализа результатов исследования клинический

иммунолог еще до результатов ИГ может составить четкое представление о том,

сопровождается ли бесплодие женщины вторичным иммунодефицитом либо могут

иметь место только некоторые изменения иммунных реакций в результате

воспалительного процесса. Следует помнить, что диагноз ВИД обязательно должен

быть подкреплен соответственными жалобами больного (больной), которые

укладываются в СПУ - синдром повышенной утомляемости. Этой группе больных

также присущи клинические признаки ВИД, характерные для инфекционного

синдрома.

Параллельное обследование мужа и жены методами бактериологического анализа

для клинического иммунолога имеет особую важность в связи с тем, что, во-

первых, это дает возможность уточнить причину привычного невынашивания плода

либо отсутствия зачатия вследствие поражения органов репродукции

воспалительным процессом; во вторых, более точно определить характер и

степень ВИД (например, хламидиозная инфекция является иммунозависимой в связи

с ее иммуносупрессивным действием), в третьих, более адекватно осуществить

иммунокоррекцию и иммуностимулирующую терапию.

Результаты иммунограммы, наряду с данными анамнеза (наличие клинических

признаков иммунодефицита либо их отсутствие), позволяют решить, можно ли

данной женщине, страдающей привычным невынашиванием плода (в равной мере -

отсутствием зачатия), либо данному мужчине, страдающим бесплодием на фоне

хронического простатита, поставить диагноз вторичного иммунодефицита.

Следует помнить, что незначительное (на 10-15%) снижение числа Тхелперов

вообще характерно в настоящее время для жителей нашего региона; естественно,

что при этом будет несколько смещаться влево иммунорегуляторный индекс (ИРИ).

Кроме того, умеренное повышение количества Влимфоцитов (ЕАС-РОК) всегда

ассоциируется с недавно перенесенным воспалительным заболеванием.

Обычно при наличии ВИД у женщин с полиэтиологической причиной выкидышей в

ранние сроки беременности для ИГ характерны те же признаки, что и при наличии

ВИД у больных хроническим неспецифическим простатитом мужчин (см. соотв.

метод. пособие): 1) существенное снижение числа Т-хелперов; 2) значительное

уменьшение ИРИ; 3) достоверное повышение количества В-лимфоцитов. При

отсутствии зачатия количество В-лимфоцитов может находиться в пределах нормы,

но часто наблюдается снижение абсолютного количества Тлимфоцитов в целом.

Отмечаются также изменения числа регуляторных клеток, чаще в сторону

уменьшения.

Изменениям в ИГ, как правило, сопутствует дисфункция яичников с нарушением

соотношения эстрогены/гестогены. Коррекция ВИД приводит к восстановлению

взаиморегулирующих механизмов между эндокринной и иммунной системой,

вследствие чего уменьшается число так называемых "яичниковых" выкидышей, то

есть выкидышей в ранние сроки беременности (в первые 12 недель).

С целью иммунокоррегирующих мероприятий проводится энтеросорбция. Применяются

иммуномодуляторы растительного происхождения (адаптогены): настой либо

экстракт женьшеня, элеутерококка, левзеи, аралии, солодки; - стимуляторы

неспецифической резистентности организма, известные как биогенные

стимуляторы: экстракт алоэ, ФИБС, плазмол, пелоидодистиллят, сыворотка

Филатова, биосед, торфот, солкосерил. Неспецифическими иммуностимуляторами

являются также пентоксил иметилурацил, оказывающие противовоспалительное

действие путем активации лейкопоэза и фагоцитарных реакций. С целью

восстановления регуляторных механизмов между эндокринной и иммунной системой,

как основы нормального функционирования всех звеньев иммунитета, назначают

эпиталамин, который регулирует показатели иммунограммы (см. метод. пособие

"ВИД при хроническом простатите"). Эффективным и экономически выгодным при

воспалительных заболеваниях органов женской половой сферы является применение

импульсного переменного магнитного поля (ПеМП) в малых частотах (см.

вышеуказанное метод. пособие).

Специфические стимуляторы иммунитета - препараты тимуса, а также миелопид (В-

активин) назначаются лишь в том случае, если у больного (больной) имеются

выраженные признаки (клинические и лабораторные) ВИД. Существует несколько

правил, которые должен помнить врач-клинический иммунолог при обследовании и

лечении бесплодной пары: 1. Специфическую иммунизацию аутовакциной или

активную иммунизацию (напр. гоновакциной) проводить только после проведенной

иммунокоррекции во избежание извращенной иммунной реакции; 2. ИГ женщине

детородного возраста проводиться только в середине 1-й фазы либо не менее чем

за 4 дня до очередных месячных; 3. Контрольная ИГ проводится ранее, чем через

2 мес. после лечения, так как клиническое улучшение опережает коррекцию

иммунитета.

Местный иммунный конфликт, обусловленный антиспермальным иммунитетом.

Традиционно иммунозависимым бесплодием считается бесплодие, в основе которого

лежит антиспермальный конфликт. Предполагалось, что он должен иметь место у тех

10-15% бесплодных пар, у которых причину бесплодия установить не удается, т.е.

у пар с так называемым <иммунозависимым> или <относительным>

бесплодием. Действительно, у 5% этих супружеских пар выявляются антиспермальные

антитела (АСАТ) в секрете канала шейки матки, эякуляте и в сыворотке крови.

Обследуя супругов с предполагаемым <относительным> бесплодием, широкие

круги врачей, занятых практической гинекологией, меньше внимания уделяли

значению антител к прозрачной зоне (ПЗ) яйцеклетки. Между тем антительный

процесс, направленный к антигенам ПЗ, как и антиспермальный иммунитет, также

является причиной бесплодия в семье, которая, по всей вероятности, встречается

с такой же частотой. Правда, исследование антител к ПЗ чрезвычайно затруднено

из-за сложности получения яйцеклеток. Это является основной причиной узости

изучения данного вопроса. АСАТ формируются на экспрессированные и/или

сорбированные антигены (Аг) сперматозоидов (СП).

На поверхности СП обнаружены Аг групп крови АВО, хотя есть мнение, что они

сорбируются СП из семенной плазмы. Это же касается и эритроцитарных Аг систем

Rh, MNS и P. Также на СП человека обнаружены HLA-Аг I и II классов, которые с

помощью моноклональных Ат выявляются более чем на 50% клеток. Возможно, они

тоже в какой-то мере сорбируются из семенной плазмы. Факт наличия на СП этих

Аг доказывает, что они могут сенсибилизировать женщину к Аг

гистосовместимости системы HLA (важность этого факта будет подчеркнута в

3).

На ранних стадиях сперматогенеза на СП экспрессирован также Аг F-9 (так

называемый тератомный). Он также выявляется у эмбриона. Причиной привычных

выкидышей может быть реагирование спермагглютининов с F-9, что также

подтверждает его связь с ГКГ. Важное значение имеет антиген скафферин - SCA.

Он сорбируется СП из семенных пузырьков, обволакивает и защищает их от

факторов местного иммунитета в женском половом тракте. Это происходит

благодаря тому, что SCA сходен с Аг цервикальной слизи и внутриматочной

среды, он обеспечивает беспрепятственную миграцию СП по половым путям женщины

и оплодотворение яйцеклетки.

Важно также то, что на СП в передней части акросомы экспрессирован Аг MA-I, к

которому на яйцеклетке в ЗП есть рецептор. При капацитации (проникновении СП в

яйцеклетку) этот рецептор связывается с Аг MA-I и наступает оплодотворение.

Важно отметить, что развивать антиспермальный аутоиммунитет и, в результате,

бесплодие, могут также антигены самой семенной плазмы, в которой их обнаружено

больше 30 (только ей присущи 10) и которые изменяются под влиянием микробных

антигенов при воспалительных заболеваниях гениталиев мужчины. Огромное значение

имеет тот факт, что семенная плазма в норме обладает иммуносупрессивными

свойствами и содержит ингибиторы компонентов комплемента. Это предотвращает

индукцию в женском половом тракте антител против чужеродных клеток -

сперматозоидов мужчины. У женщин АСАТ вырабатываются в процессе продолжительной

семейной жизни; из-за наличия микротравм в половых путях женщина подвергается

постоянной иммунизации. Те антитела, которые циркулируют в крови, называются

<общими>, а те, которые остаются в шейке матки - <местными>.

Материальный субстрат АСАТ и их функциональные особенности.

У мужчин местные аутоАСАТ определяются в семенной плазме. Они представлены

классами Ig G, Ig A, Ig E. Крупные молекулы Ig M отсутствуют, т.к. из крови в

семенную плазму не диффундируют, хотя встречаются в 25% активных сывороток. Эти

иммуноглобулины приводят к мужской стерильности вследствие прямого действия на

СП либо в кооперации с клеточными факторами (напр. АЗКОЦ и усиление

фагоцитарной активности макрофагов в репродуктивных путях). Ig G проявляют свои

агглютинационные свойства в семенной плазме, если их титр превышает 1:32. При

титре 1:64 сперматозоиды склеиваются в эякуляте <хвост к хвосту> (АСАТ

цервикальной слизи агглютинируют СП <головка к головке>). У некоторых

субъектов спермагглютинины прочно фиксируются на СП и поэтому их трудно

определить в обычном серологическом тесте. Они выявляются в этом случае в тесте

непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител. У женщины АСАТ,

кроме цервикальной слизи, могут быть в жидкости фаллопиевых труб и в

эндометрии. Спермагглютинины по своему действию малоспецифичны, феномен

спермагглютинации можно наблюдать у девственниц, а также при примеси

разнообразных микробных антигенов. Более специфичными являются

спермиммобилизины и спермцитотоксины. Эти антитела в цервикальной слизи

относятся к классу Ig M и Ig G и работают в присутствии комплемента. Если они

синтезированы локально, то являются Ig G и Ig A и могут работать без

комплемента. Как уже отмечалось выше, эти антитела иммобилизируют СП (то ли с

помощью комплемента, то ли без него), устраняя их продвижение через шеечный

канал, а также угнетают капацитацию. Иммунодиагностика. Разработка методов

исследования АСАТ дала возможность диагностировать нарушения фертильности и

прогнозировать результаты лечения. При отсутствии какой-либо иной видимой

причины бесплодия определение местного антиспермального конфликта является

свидетельством иммунозависимого бесплодия. Существуют качественные и

количественные тесты определения иммунозависимого бесплодия. Все они проводятся

в день овуляции, это их главное условие. К качественным тестам относится тест

контакта спермы и цервикальной слизи (ТКСЦС), который объединил в себе

изучение: а) способности к пенетрации СП и б) <сродство> к ним

цервикальной слизи. Производится ТКСЦС в день овуляции следующим образом: капля

секрета шейки матки наносится на предметное стекло, рядом - капля

свежеполученного эякулята. Материал накрывается покровным стеклом, на которое

следует слегка надавить, чтобы капли соединились. Затем препарат инкубируется I

час во влажной камере при 37 С. В норме СП пенетрируют в секрет шейки матки.

Учет реакции производят путем подсчета в 2-х полях зрения (п/з) на границе двух

сред числа СП, проникших в эндоцервикальную слизь. Результаты теста могут быть

следующими: а) отличный ТКСЦС: в 2-х п/з более 25 активно-подвижных СП; феномен

качания наблюдается менее чем у 25% из них; б) удовлетворительный: в 2-х п/з

более 15 активно-подвижных СП; в) плохой: в 2-х п/з меньше 15 активно-подвижных

СП; г) отрицательный: пенетрация СП отсутствует, ни в одном п/з их нет; д)

сомнительный: при 10-15 СП в п/з феномен качания наблюдается более чем у 25% из

них. Последнее обстоятельство свидетельствует о наличии АСАТ и требует

постановки количественных иммунологических тестов. При плохом и отрицательном

результате врач-иммунолог обязан направить донора спермы к андрологу

(сперматологу, сексопатологу) для обследования в связи с вероятной

патоспермией. Количественные иммунологические тесты определения АСАТ требуют

специальной подготовки, поэтому в данном метод. пособии лишь кратко изложена

методическая часть. Сейчас для иммунодиагностики бесплодия в лабораториях на

местах применяют тест спермагглютинации и спермиммобилизации (в последнем,

фактически, работают и спермоцитотоксины). 1. Микроагглютинационный тест

Фриберга (ТФ). Проводится в день овуляции. Как уже отмечалось, спермагглютинины

мало специфичны. Для повышения специфичности метода он был усовершенствован

путем использования контролей, а также разведения биологических сред - крови,

эякулята, цервикальной слизи, что позволило более точно диагностировать

иммунозависимое бесплодие и осуществлять контроль в динамике. В качестве

контролей используются указанные биологические среды фертильной супружеской

пары.

На практике чрезвычайно важно проводить перекрестные пробы между

биологическими средами бесплодных и фертильных субъектов, т.к. наличие в

цервикальной слизи АСАТ к сперме донора-контроля свидетельствует о

сенсибилизации женщины к СП и других мужчин, а не только партнсра. Такой

широкий спектр АСАТ наблюдается у проституток.

Реакция считается положительной с сывороткой крови в титре 1:32, с секретом

шейки матки - 1:16, с семенной плазмой, как уже указывалось, в титре 1:64. В

семенной плазме склеивание происходит <хвост к хвосту>, а в цервикальной

слизи - чаще <головка к головке>. Спермагглютинины работают без

комплемента. 2. Спермиммобилизирующий тест Изоджима (СИТ). Ставится в день

овуляции. Для постановки СИТ используются свежеполученные цервикальная слизь,

эякулят, сыворотка крови обследуемых (для определения <общих>, т.е.

сывороточных, спермиммобилизинов). В реакции используются в качестве контролей

иммунная к СП человеческая сыворотка (ИЧС), с которой в присутствии комплемента

в течение I часа инкубации при 37 С происходит иммобилизация 90% спермиев, а

также нормальная человеческая сыворотка (НЧС), инактивированная 30 мин при 56

С. Исследуемые сыворотки крови мужа и жены также инактивируются. Комплементом

служит сыворотка морской свинки. Условием постановки опыта является нормальная

сперма, т.е. когда в I мл содержится не менее 40 млн СП, а их подвижность

превышает 70%. При отсутствии этого условия, что будет замечено врачом еще при

проведении ТКСЦС, возникает подозрение на наличие у обследуемого мужчины

патоспермии. Такого больного необходимо направить к андрологу (урологу,

сперматологу, сексопатологу). Учет реакции проводится по числу подвижных СП

после экспозиции с исследуемой сывороткой, плазмой эякулята и эндоцервикальной

слизью. Показатель спермиммобилизации после соотношения контроля с опытом будет

положительным, если он больше 2,0.

Аутоиммунитет к женским половым клеткам.

Существует мнение, что аутоантитела к ПЗ даже в невысоких титрах являются

причиной привычного невынашивания плода. Таким образом, женский антигаметный

аутоиммунитет может быть причиной как отсутствия зачатия, так и бесплодия в

браке в результате привычных выкидышей. На практике такой патогенез бесплодия

можно заподозрить тогда, когда невозможно выяснить его причину известными

методами, а иммунная система женщины <склонна>, по своему профилю, к

формированию аутоиммунных реакций (HLA-ДRЗ, В8 - как один из факторов риска;

наличие ВИД, неподдающегося корректировке из-за активности IR-гена).

Иммунокоррекция. План лечения зависит от иммунопатогенеза АСАТ, однако в любом

случае арсенал терапевтических средств немногочислен. В случае АСАТ у женщины

мероприятия сводятся к следующему: 1. предотвращение поступления спермы во

влагалище, т.е. кондомотерапия (coitus c презервативом) в течении 3-4 мес; 2.

освобождение организма от различных вредных примесей (шлаки, соли тяжелых

металлов, иммунные комплексы) с помощью энтеросорбентов (см. метод. пособие

<ВИД при хроническом простатите>), а также капельного вливания растворов

(гемодез, полиглюкин и т.п.) ; 3. десенсибилизирующая терапия; 4. в случае

наличия <общих антител> - УФО крови Только повторные курсы лечения могут

привести к положительному результату. Аутоиммунный процесс к гаметам (аутоАт к

СП у мужчин и к ПЗ у женщин) трудно поддастся лечению. В данном случае

необходимо прибегнуть к иммуносупрессивной терапии, как это описано в

вышеуказанном пособии, а также патогенетической. Прием глюкокортикостероидов в

качестве иммунодепрессантов необходимо контролировать гормонограммой.

Иммунореабилитация. Для врача важно добиться исчезновения АСАТ при обследовании

в динамике. Однако достоверным признаком иммунореабилитации является

беременность. Иммунопрофилактика. Самый действенный способ - повсеместное

активное половое воспитание подростков с объяснением угрозы бесплодия

вследствие нравственного разложения; пропаганда гигиены интимных отношений.