: Терапия (апластические анемии)

: Терапия (апластические анемии)

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Апластическая анемия – состояние, характеризующееся снижением

гематопоэтической активности (депрессией) костного мозга с развитием наряду с

анемией также лейко- и тромбоцитопении.

Этиологии и патогенез. Апластическая анемия может развиться при

воздействии ряда миелотоксических факторов: ионизирувщего излучения, химических

веществ – бензола, солей золота, мышьяка; лекарственных средств –

хлорамфеникола (левомицетина), фенил-бутазона (бутадион), хлорпромазина

(аминозин), мепро-бамата, дилантина, антиметаболитов (б-меркаптопурина,

метотрексата), алкилирующих (циклофосфана, хлорбути-на) и некоторых других

средств. Миелотоксический эффект от воздействия одних факторов (ионизирующее

излучение, антиметаболиты) возникает всегда при достаточно большой дозе, других

– проявляется индивидуально. Причина индивидуальной чувствительности, в

частности к некоторым лекарственным средствам не всегда ясна, но может быть

связана с генетическими дефектами кронетнорных клеток. Это относится, например,

к хлорамфениколу и фенилбутазону, которые вызывают супрессию (в зависимости от

дозы) эритропоэза с частотой соответственно 1:24000 и 1:40000 лиц, их

принимающих. Наследственный характер индивидуальной чувствительности

эритропоэтических клеток к данным лекарственным веществам подтверждается

развитием аплазии костного мозга у разных членов одной семьи и у однояйцевых

близнецов. В других случаях вероятна связь индуцированного лекарственными

веществами угнетения кроветворения с иммунными меха низмами появлением антител

к эритроцитарным предшественникам. Описаны случаи возникновения апластической

ане-мии после острого вирусного гепатита (возможно, вследствие способности

вируса гепатита изменять кариотип клеток, что было прослежено на культуре

лейкоцитов), перенесенной инфекции вирусом Эпстайна – Барра, пар-вовирусом.

Существует и наследственная форма апластической анемии – анемия Фанкони.

Более чем у половины больных не удается выявить какие-либо причинные факторы

– это так называемая идгопатическая апластическая анемия. Механизмы, лежащие

в основе идиопатической формы анемии, неясны. Возможен аутоиммунный механизм,

связанный с воздействием на клетки костного мозга аутоантител при участии

иммунных лимфоцитон. Показано, что лимфоциты (Т-супрессоры) больных тормозят

образование эритро-цитных колоний костного мозга донора и могут нарушать

дифференциацию и пролиферацию гематопоэтических предшественников.

Предполагают также, что основой апластической анемии может быть поражение

(внутренний дефект) ство-ловой клетки, о чем свидетельствует восстановление

кроветворения у больных после трансплантации им алло-генного костного мозга,

содержащего нормальные ство-ловые клетки. Существуют экспериментальные

данные, свидетельствующие о значении для развития апласткче-ского процесса и

нарушений микроокружения – первичного дефекта стромальных клеток костного

мозга. Однако суть этих клеточных дефектов остается неясной, так же как и их

первичность. Возможно, что при разных формах апластической анемии

патогенетические механизмы неодинаковы.

Клиническая картина. Идиопатическая апластическая анемия может начинатьсл

остро и иметь быстро прогрессирующее течение, но чаще болезнь развивается

постепенно. Клинические проявления зависят от выраженности цитопении. При

физическом исследовании отмечаются бледность кожных покровов, одышка,

тахикардия, выслушивается систолический шум в области сердца. Геморрагический

синдром соответствует степени тромбоцитопении, наблюдаются петехиальные

высыпания на коже и слизистых оболочках, кровоточивость десен, носовые и

маточные кровотечения. Следствием нейтропении являются инфекционные осложнения

– ангины, пневмонии, инфекция мочевых путей, сепсис. Селезенка обычно не

увеличена.

Л а б о р а т о р н ы е д а н н ы е. Гематологическими признаками аплазии

костного мозга являются выраженная анемия (концентрация гемоглобина может

падать до 20 – 30 г/л), лейкопения (нейтропения с относительным лимфоцитозом) и

тромбоцитопения, иногда до полного исчезновения тромбоцитов из крови. Анемия

чаще нормохромная и макроцитарная (СЭО) 94 мкм' отмечается примерно у 60 – 65

% больных), число ретикуло-цитов снижено. Содержание железа в сыворотке

крови нормальное или повышенное, насыщение трансферрина близко к 100 %.

В ряде случаев отмечается повышение уровня фетального гемоглсбина (НЬР

составляет до 15% от общего гемоглобина) и эритропоэтина (поскольку

продукция эритроцитов резко снижена, то либо существует ингибитор

эритропоэтина, либо костный мозг к нему нечувствителен). СОЭ обычно увеличена

до 40 – 60 мм/ч.

При пункционной биопсии костного мозга получают малое количество

ядросодержащих клеток (миелокариоцитов) или они совсем отсутствуют, при

гистологиче-ском исследоваиии отмечают замещение гемопоэтической ткани

жировой тканью, Однако даже если биопсию производят в разных местах, то она

не отражает состояние всего костного мозга: на аутопсии часто обнаруживают

островки кроветворения (регенерации), содержащие двуядерные и многоядерные

эритроидные клетки, среди значительно опустошенного костного мозга.

При быстром прогрессировании болезни смерть может наступить через несколько

месяцев, при хроническом течении происходит смена обострения и ремиссий.

Иногда наблюдается полное выздоровление.

Апластическая анемия Фанкони – наследственная, часто семейная аномалия,

передающаяся по аутосомно-рецессивному типу; выявляется у детей в возрасте от

4 до 10 лет, характеризуется, помимо аплазии костного мозга и панцитопении,

также рядом соматических и метаболических нарушений: задержкой роста,

дефектами формирования скелета, микроцефалией, гипогонадизмом, гипоплазией

почек, аминоацидурией, глюкозурией, гиперпигментацией кожи. Изменения

показателей крови часто менее выражены, чем при идиопатической форме

апластической анемии. Наблюдается склонность к развитию острого лейкоза.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Апластическую анемию предполагают при

снижении в крови количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов

(панцито-пения). Диффереициальную диагностику следует проводить с острым

лейкозом и В12-дефицитной анемией. Важное значение имеет стернальная

пункция: при обнаружении гиперплазии эритроцитарного ростка апласти-ческая

анемия исключается. Если увеличенные в количестве эритроидные элементы имеют

морфологические черты мегалобластов, то вероятно наличие у больного В12

-дефицитной анемии, но при этом необходимо иметь в виду и возможность

эритромиелоза. Присутствие в костномозговом пунктате большого количества

бластных клеток свидетельствует об остром лейкозе. Получение при пункции

скудного материала еще не может быть расце-нено как указание на аплазию

костного мозга, так как такая картина бывает и при остром алейкемическом

лейкозе. Для уточнения диагноза производят трепано-биопсию кости; уменьшение

активного кроветворного костиого мозга и увеличение жировой ткани подтверждает

диагноз апластической анемии.

Апластическую анемию необходимо дифференцировать и с иммунной периферической

цитопенией. Для диагностики иммунной цитопении имеют значение обнаружение

увеличенной селезенки, положительные проба Кумбса или агрегат-

гемагглютационная проба, нормальное количество мегакариоцитов в костном

мозге.

Отграничение апластической анемии от пароксизмальной ночной гемоглобинурии и

гемолизиновых форм аутоиммунной гемолитической анемии основывается на

отсутствии при апластической анемии признаков внутрисосудистого гемолиза,

ретикулоцитоза, увеличения селезенки.

Лечение и прогноз. Лечение направлено на коррек-цию цитопенического

синдрома и костномозговой недостаточности и борьбу с осложнениями. Вначале

отменяют все лекарственные средства, к которым у больного имеется

индивидуальная повышенная чувствительность и которые могут быть причастны к

развитию анемии. При тяжелой анемии проводят заместительные трансфузии отмытых

эритроцитов, при выраженной тромбоцитопении и геморрагиях – переливания

тромбоцитарной массы (лучше от одного донора). При инфекционных осложнениях

применяют антибиотики широкого спектра действия.

Наиболее перспективным методом лечения апластиче-ской анемии является

трансплантация аллогенного со-вместимого по НЕА-антигенам костного мозга.

Транс-плантация костного мозга показана лицам молодого возраста, особенно с

тяжелыми, прогностически неблагоприятными формами болезни (уровень тромбоцитов

ниже 20 ° 10'/л, нейтрофилов менее 0,5 ° 10'!л, количества ретикулоцитов

после коррекции менее чем 1 % и числа клеток костного мозга менее 25

% от общего объема). Трансплантация при наличии подходящего донора должна

быть ранней, когда аллоиммунизация вслед-ствие заместительной терапии еще

невелика (подробнее о трансплантации).

В случаях невозможности трансплантации предпринимают попытку лечения

преднизолоном в высоких дозах (60 – 80 мг/сут), пои отсутствии эффекта – в

небольших дозах, в основном с гемостатической целыо.

У ряда больных (по некоторым данным, более чем у половины) оказывается успешной

спленэктомия (в связи с удалением органа, вырабатывающего антитела).

Сплен-эктомия показана при менее тяжелых формах болезни – отсутствии большой

кровоточивости и признаков сепси-са. Эффект наступает через 2 – 5 мес после

операции, но кровоточивость обычно уменьшается сразу. После

спленэктомии проводят лечение анаболическими гормонами (неробол по 20 мг/сут,

анаполон по 200 мг/сут в течение полугода).

Для лечения апластической анемии применяют также антилимфоцитарный глобулин, по

данным зарубежных авторов, использование коммерческого антилимфоцитар-ного

глобулина эффективно у 40 – 50% больных, что позволяет рекомендовать

его на ранних этапах лечения. По опыту отечественных гематологов

антилимфоцитарный глобулин целесообразно назначать после спленэктомии (при ее

неэффективности или как подкрепляющую терапию), кроличий и козий

антилимфоцитарный глобулин отечественного производства вводят внутривенно по

120 – 160 мг 10 – 15 раз.