: ВИЧ-инфекция

: ВИЧ-инфекция

патогенез ВИЧ-инфекции. Глубина деформаций системы ИФ возрастает параллельно

с утяжелением клинических проявлений инфекции. На стадии сероконверсии

основным дефектом, имеющим прогностическое значение, является появление в

сыворотке периферической крови больного кислотолабильного a-ИФ. Циркулирующий

ИФ неизбежно приводит к подавлению экспрессии клеточных рецепторов к ИФ типа

1 и постоянному повышенному уровню активности 2`,5`-олиго(А)синтетазы. На

стадии генерализованной лимфаденопатии указанные дефекты продолжают

углубляться и начинает проявляться рефрактерность клеток крови к продукции a-

ИФ в ответ на вирусную или антигенную индукцию. Одновременно (а может быть и

вследствие этого) снижается цитолитическая активность ЕК в отношении ВИЧ-

инфицированных клеток. Снижается активность РНКазы L.

На стадии клинически выраженного СПИДа депрессия системы ИФ еще больше

нарастает, в сыворотке появляется ингибитор/инактиватор a-ИФ.

При анализе состояния системы ИФ при ВИЧ-инфекции необходимо учитывать, что

все описанные выше явления иммунодепрессии проявляются только в отношении ИФ

типа 1, главным образом a-ИФ. Система g-ИФ на всех стадиях ВИЧ-инфекции

каким-либо существенным деформациям не подвергается.

Схема иммунологических изменений при развитии ВИЧ-инфекции.

Ý Антитела к белку р24 Ý Неспецифические ß Функция

моноцитов ß Антитела к

Ý Антитела к оболочке иммуноглобулины и макрофагов

белку р24

вируса

ß

Специфические

Ответ на антигены, Активность иммуноглобулины

Ý Цитотоксические или ß к которым имеется ß природных

супрессорные Т-клетки иммунологическая клеток-киллеров

ß Клетки CD8

CD8 память

ß ß

Клетки CD4

ß Клетки

CD4/CD8<1 ß ß ß Клетки CD4

===================================================>

Заражение

ПГЛ Болезни, ассоциированные СПИД

со СПИДом

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Клиническая картина при заражении ВИЧ

может быть весьма разнообразной, начиная от острой сероконверсии и кончая

полностью выраженным истинным СПИДом много лет спустя. Инфекция может протекать

бессимптомно или проявляться клинически.

Начальный период после первого контакта с вирусом обычно бывает бессимптомным

и может продолжаться до шести недель. Когда наконец появляются симптомы, они

часто носят неспецифический характер. Возникает так называемая болезнь

сероконверсии. В период острой сероконверсии наблюдается заболевание ,

сходное с воспалением желез: больной страдает от лихорадки, недомогания,

вялости, болей в мышцах и суставах, катара горла, лимфаденопатии. В начальном

периоде также может отмечаться обратимая энцефалопатия с потерей ориентации,

памяти, сдвигами сознания, острый менингит, миелопатия и невропатия.

Вероятно, не у всех, у кого произошла сероконверсия, дело дойдет до

хронической инфекции. У многих возможен переход инфекции в латентную фазу.

Тем не менее, и в эту фазу больной является инфекционным, хотя и не в такой

степени как в период сероконверсии или в стадию выраженного СПИДа.

Хроническая инфекция тоже может быть бессимптомной. Ее известные клинические

признаки включают цитопению, минорные сопутствующие инфекции и кожные

заболевания, лимфаденопатию, а также СПИД-ассоциированный комплекс.

Классификация состояний при инфекции ВИЧ.

Группа 1: Острая инфекция

Группа 2: Бессимптомная инфекция

Группа 3: Персистирующая генерализованная лимфаденопатия

Группа 4: Другие болезни

Подгруппа А: Конституциональные заболевания

Подгруппа В: Неврологические заболевания

Подгруппа С: Вторичные инфекционные болезни

Категория С1: Вторичные инфекционные болезни, перечисленные в списке

CDC как имеющие отношение к СПИДу

Категория С2: Другие вторичные инфекционные болезни

Подгруппа D: Вторичные злокачественные опухоли

Подгруппа E: Другие заболевания

ПЕРСИСТИРУЮЩАЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННАЯ ЛИМФАДЕНОПАТИЯ.

Лимфаденопатию, наблюдаемую при хронической инфекции, называют синдромом

персистирующей генерализованной лимфаденопатии. Определение этого синдрома

таково: увеличенные лимфоузлы не менее 1 см в диаметре в двух или более

несоприкасающихся внепаховых локусах, сохраняющие свой вид по меньшей мере

три месяца в отсутствие какого-либо текущего заболевания или лечения, которое

могло бы вызвать такой эффект.

Лимфоузлы бывают затронуты симметричны; чаще всего увеличиваются узлы,

расположенные в передней и задней шейных цепочках, а также в подмышечной и

подчелюстной областях, реже - в субмеатальной, заушной, эпитрохлеарной и

забрюшинной областях. Примерно у трети больных имеется также ассоциированная

спленомегалия. Биопсия узла обычно выявляет доброкачественную фолликулярную

гиперплазию, за которой на более поздних стадиях следует инволюция

фолликулов. В большинстве случаев в биопсии нет никакой необходимости.

Показания к произведению биопсии будут рассмотрены далее.

СПИД-АССОЦИИРОВАННЫЙ КОМПЛЕКС.

Если у больного имеются какие-либо общие симптомы или признаки СПИДа без

дополнительных инфекций или опухолей, встречающихся на поздних стадиях

заболевания, то это состояние описывают как СПИД-ассоциированный комплекс.

Этот термин охватывает широкий круг явлений. В настоящее время, когда

разработан тест на антитела, это понятие имеет меньшее значение, однако оно

все еще может быть полезным в клинической практике для выделения той группы

больных, в которой можно ожидать перехода в стадию настоящего СПИДа. Более

надежные клинические показатели для оценки прогноза будут рассмотрены чуть

ниже.

И наконец, хроническая инфекция ВИЧ сопровождается рядом минорных добавочных

инфекций и кожных заболеваний. Сюда относятся себоррейный дерматит и

волосистая лейкоплакия, а также вирусные, бактериальные и грибковые инфекции,

которые более подробно будут описаны далее.

Диагноз “СПИД-ассоциированный комплекс” ставиться в том случае, если пациент

имеет более двух симптомов, сохраняющихся в течение трех или более месяцев, а

также аномалии по данным более чем двух лабораторных тестов.

Симптомы или признаки

Лихорадка: ~ 38шС, перемежающаяся или постоянная

Потеря веса: > 10%

Лимфоузлы: персистирующая генерализованная лимфаденопатия

Диарея: перемежающаяся или постоянная

Быстрая утомляемость

Ночной пот

Отклонения в лабораторных показателях

Лимфопения, лейкопения

Тромбоцитопения

Анемия

Пониженное соотношение между CD4 и CD8

Пониженное количество Т-хелперов

Угнетенный бластогенез

Повышенный уровень гамма-глобулинов

Кожная анергия

ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ И ОПУХОЛИ.

Два основных проявления СПИДа - это опухоли и ряд оппортунистических

инфекций. Саркома Капоши - самый распространенный и описанный первым пример;

в настоящее время выделяют и другие опухоли: неходжкиновская лимфома (обычно

экстранодальная) и плоскоклеточные карциномы ротовой полости и прямой кишки.

У большинства больных вначале возникает пневмония, вызванная Pneumocystis

carinii, за которой следуют другие дополнительные инфекции и саркома Капоши.

Разнообразные сопутствующие СПИДу инфекции затрагивают практически любую

систему организма. Больше всего распространена и характерна для больных как в

США, так и в Великобритании пневмоцистная пневмония. Возбудителями пневмонии

у больных СПИДом могут быть и другие организмы (см. таблицу).

У больных СПИДом в Африке саркома Капоши может сочетаться с так назывемой

болезнью Слима (диарея) и другими оппортунистическими инфекциями. Более

типичны для африканского континента - туберкулез, криптококкоз,

криптоспоридиоз.

Спектр клинических проявлений все время расширяется. Первоначально описанные

проявления саркомы Капоши и певмоцистной пневмонии относились к болезни с

коротким инкубационным периодом. Однако у тех больных, у которых СПИД

развивается после более длительного периода, клиническая картина может быть

иной. Это как будто уже наблюдается: например, появляются новые виды опухолей

и неврологических заболеваний. Наконец, накапливаются данные в пользу того,

что поздняя стадия болезни сопряжена с лимфоидной интерстициальной

пневмонией, гранулематозным гепатитом и энтеропатией.

Средняя продолжительность жизни больных СПИДом после постановки диагноза

варьирует в зависимости от имеющихся клинических проявлений. В Америке она

составляет около 9 месяцев для больных с пневмоцистной пневмонией и 31 месяц

для больных с саркомой Капоши.

Благодаря многообразию проявлений инфекции ВИЧ - от бессимптомного состояния

до развернутого СПИДа - Центры контроля над заболеваниями предприняли попытку

разделить весь диапазон инфекций на четыре группы.

Синдром Признаки Типичные возбудители

______________________________________________________________________________

Простейшие Вирусы Бактерии Грибы

______________________________________________________________________________

Поражения Кашель, затруд- P. Carinii

Цитомегаловирус Микобактерии Криптококк

легких ненность дыха-

Вирус простого Str. pneumoniae

ния, лихорадка, герпеса

H. influenzae

гипоксия

B. catarrhalis

Видимые на рент-

Стрептококки

гене инфильтраты

группы В

_____________________________________________________________________________

________

Поражения Менингит, Токсоплазма Цитомегаловирус

Микобактерии Аспергиллы,

ЦНС энцефалит или

Вирус простого криптококк,

локальные пораже- герпеса

Candida

ния Паповавирусы

_____________________________________________________________________________

________

Поражения Дисфагия Криптоспоридии Цитомегаловирус

M. Avium Candida

кишечника Обильная диарея Isospora belli Вирус простого

M. tuberculosis

Диарея с кровью Микроспоридии герпеса Сальмонелла

Колит

_____________________________________________________________________________

________

Гипертермия Лихорадка Могут участвовать все возбудители

очаговых или рассеянных

неизвестного Потеря веса инфекций

происхожде- Лимфаденопатия

ния

_____________________________________________________________________________

________

Все упомянутые выше заболевания при их выявлении могут косвенно указывать на

наличие иммунодефицитного состояния, то есть являются ВИЧ-маркерными. Ниже

приводится полный список ВИЧ-маркерных заболеваний .

Протозойные гельминтозные

Криптоспоридиоз - диарея, продолжающаяся более 1 месяца

Изоспороз - то же

Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii

Стронгилоидоз - пневмония, расстройства ЦНС, рассеянные патологии

Токсоплазмоз - пневмония, расстройства ЦНС

Грибковые

Аспергиллез - расстройства ЦНС, рассеянные патологии

Кандидоз - Поражения бронхов, легких пищевода

Криптококкоз - расстройства ЦНС, легочные и рассеянные патологии

Гистоплазмоз - рассеянные патологии

Бактериальные

Атипичный микобактериоз - рассеянные патологии, вызванные микобактериями, но

не возбудителями туберкулеза или лепры.

Вирусные

Вызванные цитомегаловирусом - поражения легких, кишечника и ЦНС

Вызванные вирусом простого герпеса - тяжелые поражения кожи и слизистой,

длящиеся более месяца; поражения легких, кишечника, рассеянные патологии

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Онкологические

Саркома Капоши - в любом возрасте

Церебральная лимфома

Неходжкинская лимфома - диффузная, недифференцированная, образована В-

клетками или клетками неизвестного фенотипа

Лимфоретикулярные новообразования - по меньшей мере через 3 месяца после

оппортунистических инфекций

Прочие

Хронический лимфоидный интерстициальный пульмонит у детей до 13 лет

Теперь опишем последовательность развития клинических симптомов при ВИЧ-

инфекции.

Примерно через 2-4 недели после внедрения ВИЧ у половины зараженных

появляется лихорадка, длящаяся от 2 до 10 дней, увеличиваются лимфатические

узлы, печень и селезенка, снижается количество лимфоцитов в крови. Затем все

проходит будто бы бесследно: инфицированный человек ни на что не жалуется.

Однако через несколько месяцев (а чаще лет) у него медленно но неуклонно

начинают обнаруживаться симптомы заболевания.

Отмечено, что при переливании крови, инфицированной ВИЧ, средняя

продолжительность инкубационного периода составляет у детей два года, у

пожилых лиц - пять лет, у людей среднего возраста - восемь.

Обычно, прежде чем развернуться полной картине заболевания, у больного

наступает пре-СПИД: постепенно повышается температура до 38-39шС, отмечается

обильное потоотделение, особенно в ночное время, резкая утомляемость,

разбитость, исчезает аппетит. Важный, а то и самый ранний признак - стойкое

увеличение лимфатических узлов: шейных, подчелюстных, затылочных, но, как

правило, не паховых. Расстраивается деятельность кишечника: частый водянистый

стул. Происходит прогрессирующая потеря веса.

Все эти симптомы рассматриваются как пре-СПИД только в том случае, если у

больных установлено вирусоносительство и если при обследовании иммунной

системы обнаруживается снижение количества Т-хелперов при относительно

увеличенном или неизмененном количестве Т-супрессоров. В присутствии вируса

особое значение имеет лимфаденопатия неясной этиологии. И чтобы исключить

лимфомы, сифилис, туберкулез, делается биопсия лимфатических узлов.

В дальнейшем болезненные симптомы начинают нарастать. Похудение может

достигать 10-15 килограммов и более. Нередко присоединяются

оппортунистические инфекции, и прежде всего пневмоцистная пневмония. У

значительной части больных развивается саркома Капоши. Наличие ее у лиц

моложе 60 лет в сочетании с положительными результатами лабораторных

исследований (появление антител к ВИЧ, снижение числа Т-хелперов) служит

несомненным доказательством СПИДа. Так же как лимфомы головного мозга.

Злокачественные опухоли характерны для 40% больных СПИДом, причем из этой

цифры 85% приходится на саркому Капоши и 10% на злокачественные лимфомы.

Заболевание длится от нескольких месяцев до 4-5 лет. Исход его - смерть.

При СПИДе могут быть периодические обострения и временные улучшения. У разных

больных отмечается преобладание тех или иных симптомов: у одних поражаются

преимущественно легкие, у других - нервная система, третьих мучает острая

диарея и др. Но, как правило, самый ранний признак - лимфаденопатия, тем

более если она продолжается больше двух месяцев без видимых причин.

При диагностике принимаются во внимание эпидемиологические данные: особенно

подозрительно, если саркома Капоши и лимфомы диагностируются у

гомосексуалистов, наркоманов, лиц с беспорядочными половыми связями.

В последние годы вызывают тревогу сопровождающие СПИД, а также пре-СПИД

признаки поражения центральной нервной системы. Наиболее опасный и частый

симптом - прогрессирующее слабоумие (деменция) как результат атрофии коры

головного мозга. Этот симптом регистрируется сейчас примерно у 50% больных.

По мнению многих специалистов, мозговые нарушения, преимущественно слабоумие,

могут развиться у каждого человека, инфицированного ВИЧ. При вскрытии у 2/3

больных, умерших от СПИДа, наблюдалась атрофия ткани мозга.

Предполагается, что у взрослых нарушения нервной деятельности могут

наступить даже через 20-30 лет после заражения и что средняя

продолжительность скрытого периода “зреющего” слабоумия составляет 15 лет.

Отмечаются также поражения сосудов мозга, менингит. Больные часто жалуются на

головную боль, снижение остроты зрения. Возникают абсцессы, вызванные

токсоплазмами, микобактериями, грибами Candida.

Размножение ВИЧ в клетках мозга приводит к утрате кратковременной памяти,

нарушению координации, мышечной слабости, расстройству речи, психики. При

этом поражение мозга не всегда сопровождается иммунодефицитом.

При тщательном неврологическом обследовании те или иные “сбои” в работе

мозговой деятельности - ослабленное внимание, затрудненная координация

движений, замедленность реакций - удается распознать и у так называемых

бессимптомных носителей. Поэтому чрезвычайно важно подвергать такому

обследованию всех инфицированных лиц, тем более если от них зависит жизнь и

здоровье других людей. В случае, если у них подтверждаются соответствующие

изменения в функциях мозга, их отстраняют от работы.

Врачей очень тревожит, что эпидемия слабоумия распространится среди молодежи,

инфицированной ВИЧ.

Вместе с тем самые ранние и выраженные мозговые нарушения наблюдаются у

детей, особенно - у заразившихся в утробе матери или сразу после рождения.

Особенности инфицирования и заболевания детей.

ВИЧ-инфекция у детей может быть связана с заболеванием матерей, переливанием

зараженной крови при гемофилии, некачественными инъекциями, наркоманией.

Перенос ВИЧ от зараженных матерей наблюдается у 25-30% потомков.

Сама по себе беременность благоприятствует развитию СПИДа, так как она обычно

сопровождается иммунодепрессией, особенно депрессией клеточного иммунитета.

При нормальной беременности, главным образом в третьем триместре, отношение

числа Т-хелперов к Т-супрессорам снижается. Иммунитет восстанавливается

примерно через 3 месяца после родов. Имеются указания на повышенный риск

беременных женщин в отношении СПИДа, поскольку роды у инфицированных ВИЧ,

очевидно, способствуют более быстрому развитию заболевания.

Заражение детей происходит преимущественно в матке, родовых путях и после

родов. ВИЧ способен проникать через плаценту. Заражение потомков может быть

связано и с грудным вскармливанием, так как вирус выделен из молока

инфицированных матерей.

Описаны случаи, когда инфицированные матери рожали близнецов, из которых

только один был инфицирован.

Дети зараженные от матерей начинают болеть через 4-6 месяцев после

инфицирования, и большинство из них обычно погибает в течение 2 лет.

СПИД у детей характеризуется рядом особенностей. У них меньше, чем у

взрослых, продолжительность скрытого периода, часто он длится не годы, а

месяцы. Диагностировать заболевание у детей труднее, особенно в первый год

жизни. Объясняется это прежде всего тем, что определение у них антител к ВИЧ

связано со значительными сложностями: неясно, получил ли больной антитела из

крови матери через плаценту или же они образуются у него в результате

заражения. Проблему можно решить, выделив вирус. Но и это сложно. Тут

нередко наблюдается рецидивирующая инфекция дыхательных путей - лимфоидная

интерстициальная пневмония.

Поражение ЦНС у детей может выражаться в утрате основных вех развития.

Например, ребенок, который в соответствии с возрастом мог уже сидеть и

говорить, теряет эту способность. У него перестает увеличиваться размер

головы. К начальным признакам заболевания относится также отсутствие прибавки

в весе, хронический понос, бактериальные инфекции.

Наиболее важная иммунологическая особенность детей, больных СПИДом, - наличие

в их крови исключительно высокого содержания иммуноглобулинов и одновременно

неспособность вырабатывать антитела при введении антигенов, которые вызывают

в нормальных условиях образование антител, в частности к ВИЧ.

Таким образом, если в период новорожденности в результате заражения через

плаценту или при переливании крови происходит заражение ВИЧ, то прогноз для

этих детей исключительно неблагоприятный: у них следует ожидать

прогрессирующего развития заболевания особенно с поражением ЦНС,

обусловленного непосредственно ВИЧ.

Все сказанное выше подводит к однозначному выводу: детей не должны рожать не

только инфицированные женщины, но и те, что общаются с инфицированными

партнерами.

ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА ТИПА 2 (ВИЧ-2).

ВИЧ-2 был впервые выделен в 1985 году от больных СПИДом в Гвинее-Биссау и

Островах Зеленого Мыса. В дальнейшем были изучены особенности возбудителя и в

меньшей степени клинико-эпидемиологические особенности инфекции. В настоящее

время доказано, что ВИЧ-2 и ВИЧ-1 являются самостоятельными инфекциями,

поскольку имеются различия в особенностях возбудителей, клинике и

эпидемиологии. Ниже приводится обзор сведений, полученных к настоящему

времени по ВИЧ-2.

Географическое распространение. Важной отличительной особенностью

инфекции ВИЧ-2 является ее преимущественное распространение в странах Западной

Африки. Антитела к ВИЧ-2 обнаружены у жителей 15 африканских стран: Анголы,

Буркина-Фасо, Ганы, Гамбии, Гвинеи, Гвинеи-Биссау, Зимбабве, Камеруна, Кот

Д`Ивуар, Мали, Мозамбика, Сенегала, Сьерра-Леоне, Того и Центральноафриканской

Республики. Инфекция за пределами Западной Африки регистрируется довольно

редко.

Следует иметь в виду, что в некоторых странах Западной Африки, таких как

Гвинея-Биссау, ВИЧ-2 является практически единственным циркулирующим среди

населения вирусом иммунодефицита. В Сенегале, Гамбии, Мали и Мозамбике в

общей массе инфицированных ВИЧ на долю инфицированных ВИЧ-2 приходится от 37

до 68%. Обращает на себя внимание наличие в этих странах значительного числа

лиц (до 50%) с двойной инфекцией.

Но инфицированные ВИЧ-2 крайне редко встречаются в Европе и Америке. В связи

с этим встает вопрос о целесообразности обследования в этих странах доноров

на инфицированность ВИЧ-2. Обследование с двумя тест-системами значительно

дороже. Однако чтобы не проглядеть даже единичных случаев, предлагается

использовать методы, которые наиболее часто дают перекрестные реакции между

ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Либо предлагается разработать такие тест-системы, которые

содержат одновременно антигены ВИЧ-2 и ВИЧ-1. В частности такие системы

(combitest) уже предложены рядом коммерческих фирм. Поскольку риск заражения

ВИЧ-2 в Европе и Америке весьма мал, в случаях недостаточности

комбинированных тест-систем рекомендуется обследовать на ВИЧ-2 только тех

доноров, которые имели связи с Западной Африкой или половые контакты с

выходцами из этих стран. Рекомендуется также обследовать на ВИЧ-2 тех

доноров, у которых неопределенная реакция на ВИЧ-1.

Строение вируса. Проведенные детальные исследования свойств ВИЧ-2

показали, что при определенном сходстве с ВИЧ-1, он отличается от последнего по

антигенной структуре и по последовательности оснований в нуклеиновых кислотах.

ВИЧ-2 более близок по своим свойствам (в том числе по антигенной структуре и

составу генетического материала) к вирусу иммунодефицита обезьян (SIV/ВИО), чем

к ВИЧ-1.

ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфицируют те же популяции клеток, связываются с теми же CD4-

рецепторами. Проведен анализ полного генома ВИЧ-2. В целом его организация

сходна с таковой ВИЧ-1. В дополнение к классическим ретровирусным генам gag,

pol и env оба вируса содержат гены vif, vpr, tat, nef и rev.

Одним из наиболее существенных различий между вирусами является наличие у

ВИЧ-1 гена vpu, не обнаруживаемого у ВИЧ-2. В тоже время ВИЧ-2 содержит ген

vpx, которого нет у ВИЧ-1. Продуктом гена vpu является белок с молекулярной

массой 14-16 кД, а гена vpx - белок с молекулярной массой 12-14 кД. Продукт

гена vpu весьма важен для созревания и высвобождения вируса из клетки. Гены

tat, ref и nef необходимы для вирусной репликации и экспресси вирусного

генома. Роль генов vif и vpr пока неясна. Полагают, что vif может играть роль

в посттрансляционной модификации вирусных белков.

Наиболее консервативными участками геномов ВИЧ-1 и ВИЧ-2 являются гены gag и

pol. Они соответственно имеют 57 и 59% гомологии. Менее консервативен

участок, кодирующий оболочечные белки, особенно содержащиеся в наружной части

оболочки вируса (37% идентичных аминокислот). Было установлено, что

большинство цистеиновых остатков в ВИЧ-1 и ВИЧ-2 стабильно, это

свидетельствует о том, что третичная структура белка может иметь важное

функциональное значение. Трансмембранная часть оболочечного белка - gp41-

более стабильна, чем наружная - gp120. Важную роль в цитопатогенности ВИЧ

отводят С-концу трансмембранного белка. N-терминальный конец этого белка

является уникальным регионом, специфичным для каждого из ВИЧ. На основании

этой уникальности можно осуществить дифференциацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2. ВИЧ-2

отличается от ВИЧ-1 по оболочечным гликопротеинам и в меньшей степени - по

сердцевинным антигенам. Сыворотки большинства людей, инфицированных ВИЧ-2, не

реагируют с оболочечными антигенами ВИЧ-1, но дают перекрестные реакции с

антигенами, кодируемыми геном gag.

Имеются различия в молекулярной массе белков ВИЧ-1 и ВИЧ-2. В частности,

наружный оболочечный гликопротеин имеет молекулярную массу 120 кД, у ВИЧ-2

этот белок имеет мол. Массу 140 кД. Трансмембранный белок у ВИЧ-2 - 36 кД, а

у ВИЧ-1 - 41кД Белки кодируемые геном gag у ВИЧ-1 имеют мол. Массу 24 и 17

кД, а у ВИЧ-2 - 26 и 15 кД.

Эпидемиология. Эпидемиология ВИЧ-2 изучена относительно мало. Полагают,

что распространение ВИЧ-2 еще только начинается. ВИЧ-2 передается теми же

путями, что и ВИЧ-1. Вирус выделен как от лиц с клинически выраженным СПИДом,

так и от бессимптомных носителей. Поскольку инфицированные лица не являлись ни

гомосексуалистами, ни наркоманами, полагают, что ВИЧ-2 передается

преимущественно путем гетеросексуальных половых связей. При обследовании

различных групп населения было выявлено, что число сероположительных

результатов к ВИЧ-2 было в 10-15 раз больше среди проституток, чем среди других

групп населения. В странах Западной Африки число сероположительных с антигенами

ВИЧ-1 лиц было значительно ниже, чем с таковыми ВИЧ-2. Вместе с тем ВИЧ-2

практически отсутствовал в центральноафриканских странах. Трехлетнее наблюдение

за проститутками показало, что болезнь у зараженных ВИЧ-2 развивается

значительно медленнее, чем при инфицировании ВИЧ-1. Через 3 года после

выявления серопозитивности к ВИЧ-2 не было выраженных лимфаденопатией или

СПИДа, что, возможно, свидетельствует о меньшей вирулентности ВИЧ-2. Исходя из

различий в цитопатической активности различных штаммов ВИЧ-2, полагают, что

штаммы ВИЧ-2 могут широко варьировать в патогенности и вирулентности для

человека. Вич-2 менее вирулентен, чем ВИЧ-1. Обращает на себя внимание, что

процент инфицированности в группах повышенного риска увеличивается с возрастом.

В частности, на юге Сенегала в группе из 140 проституток инфицированность ВИЧ-2

достигала 40%. Наибольшее число положительных результатов было выявлено у

женщин старше 50 лет, имевших наибольшее число половых партнеров.

Систематические наблюдения свидетельствуют о том, что ВИЧ-2 не передается

столь легко, как ВИЧ-1. Для передачи ВИЧ-2 необходимы повторные контакты.

Основным путем передачи инфекции является гетеросексуальный путь (в 40% семей

были сероположительны оба супруга). Не зарегистрированы случаи вертикальной

передачи ВИЧ-2, не наблюдалась также передача инфекции вследствие кормления

грудью. Было обнаружено, что большинство серопозитивных детей получило

инфекцию при переливании крови. Однако недавно сообщено о случае вертикальной

передачи от матери к ребенку. Предварительные данные свидетельствуют, что

инкубационный период является довольно длительным.

Судя по серологическим данным и по одновременному выделению обоих вирусов от

одних и тех же лиц или по другим вирусным маркерам, в районах циркуляции

обоих вирусов имеют место двойные инфекции. Вместе с тем, следует отметить,

что случаи двойной инфекции, основанные исключительно на серологических

данных, должны интерпретироваться весьма осторожно в связи с наличием

перекрестных реакций.

Клинические отличия. Большинство исследователей, изучавших ВИЧ-2, нашли,

что эта инфекция развивается медленнее, чем ВИЧ-1. Симптоматика СПИД вызванного

ВИЧ-2 в целом не отличается от симптоматики СПИДа, вызванного ВИЧ-1. Вирус типа

2 вызывает те же клинические синдромы. У больных наблюдается резкое снижение

количества циркулирующих CD4-лимфоцитов. Предварительные данные свидетельствуют

о более благоприятном течении СПИДа, вызванного ВИЧ-2. У лиц инфицированных

ВИЧ-2 даже через 3 года не было выраженных лимфаденопатией или СПИДа. В связи с

подобными наблюдениями полагают, что риск развития СПИДа у людей,

инфицированных ВИЧ-2 ниже, чем при заражении ВИЧ-1. Вместе с тем в наблюдениях

Clavel 7 из 17 больных СПИДом, вызванным ВИЧ-2, умерли в течение 1 года.

Следовательно, вопрос о тяжести течения инфекции нуждается в дальнейшем

изучении. Остается также неясным влияние двойной инфекции (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) на

тяжесть клинического течения.

Лабораторная диагностика. Для выделения ВИЧ-2 используют те же методы,

что и для ВИЧ-1. Лимфоциты больных сокультивируются с нормальными,

стимулированными ФГА лимфоцитами, при постоянном присутствии интерлейкина-2.

При наличии ВИЧ-2 обнаруживаются многоядерные гигантские клетки, уменьшается

общее количество клеток, появляется обратнотранскриптазная активность, которая

достигает пика через 2-3 недели.

Наблюдаются широкие штаммовые вариации в скорости наступления и выраженности

описанных явлений.

Что касается выявления антител к ВИЧ-2, то в целом существующие лизатные

диагностические системы ИФА, предназначенные для диагностики ВИЧ-1, позволяют

также распознать инфекцию ВИЧ-2 в 82-84% случаев, поскольку антигены,

кодируемые генами gag и pol, обнаруживают значительную гомологию.

Перекрестные реакции могут наблюдаться не только в ИФА, но и в иммуноблоте, и

в реакции нейтрализации вирусов. Значительно реже перекрестные реакции имеют

место при использовании конкурентного ИФА.

Вместе с тем ни один из упомянутых методов при использовании антигенов ВИЧ-1

не дает 100% чувствительности с антителами к ВИЧ-2. Это несовпадение особо

отчетливо проявляется у больных СПИДом, которые по мере развития заболевания

утрачивают антитела именно к антигенам, дающим перекрестные реакции. Поэтому

для получения тест-систем со 100% специфичностью и чувствительностью по

отношению к ВИЧ-2 рекомендуется использовать типоспецифические пептиды ВИЧ-2

полученные синтетическим или рекомбинантным методом. При смешении пептидов

ВИЧ-1 и ВИЧ-2 удается в ИФА одновременно выявлять антитела к обоим вирусам

(так называемый комбитест фирмы “Аббот”). Последующее испытание с раздельными

антигенами позволяет провести типоспецифическую диагностику.

Большие надежды возлагаются на возможность дифференциации антител при помощи

антигенов, кодируемых генами vpu и vpx, которые соответственно уникальны для

ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

В целом в группах населения, где возможна циркуляция обоих вирусов,

рекомендуется ИФА, основанный на применении синтетических или рекомбинантных

пептидов.

ДИАГНОСТИКА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.

Антитела к ВИЧ появляются начиная от трех недель до трех месяцев после

инфицирования вирусом, и в дальнейшем их можно почти всегда обнаружить, даже

если вирус подавляет в какой-то мере функцию лимфоцитов и выработку антител.

Однако титр выявляемых нейтрализующих антител низок, а действие незначительно

- они не приостанавливают заметным образом развитие инфекции и заболевания.

Для целей диагностики ВИЧ можно выделять в больших количествах из клеточных

линий, очищать и использовать как антиген в серологических тестах. Существуют

несколько типов тестов на антиВИЧ-АТ. Вот три из них, которые поступают в

продажу:

Непрямой метод ELISA:

Антиген - проба - анти-Ig фермент

Конкурентный метод ELISA:

Антиген - проба

антиВИЧ-АТ

“Сэндвичевый” метод ELISA или агглютинация:

Антиген - проба - Антиген (с присоединенным ферментом)

ELISA - Enzyme-Linked Immunosorbent Assay или иммуноферментный анализ - ИФА

В большинстве тестов применяется коньюгат антигена с ферментом, а сигналом

служит цветная реакция между специфически связанным ферментом и его

субстратом. В других тестах используют радиоизотопы, антиген-флуоресцин или

агглютинацию покрытых вирусом частиц латекса или желатины.

С тех пор, как в 1985 году тесты на антиВИЧ-АТ поступили в продажу, они нашли

широкое применение в развитых странах и лабораториях по диагностике и

переливанию крови. Точность тестов - как их чувствительность, так и

специфичность - неуклонно повышается: случаи ложнонегативных и

ложнопозитивных ответов становятся все реже.

В дополнение к тестам, выявляющим антитела к ВИЧ “суммарно”, существуют более

тонкие тесты для выявления тех или иных компонентов иммунного ответа. Реакция

на индивидуальные белки ВИЧ детально изучена методами иммуноблотинга и

радиоиммунопреципитации. Наряду с этим можно определять отдельные классы

иммуноглобулинов в крови и других жидкостях. Особый интерес представляют с

этой позиции антиВИЧ-иммуноглобулины класса М, так как они в начале инфекции

появляются раньше, чем IgG.

Для массовых исследований на антиВИЧ-АТ в неоптимальных лабораторных условиях

разрабатываются упрощенные варианты тестов. Они удобны тогда, когда результат

необходимо получить срочно. Рассматривается возможность использования слюны

как материала для диагностики.

Во многих странах введены дополнительные процедуры, обеспечивающие

достоверность результатов. Проверка состоит в том, что в случае

положительного ответа проба на антиВИЧ-АТ повторяется, тестируемые материалы

проверяются другими, методически независимыми способами. Хотя это и приводит

к некоторой задержке, зато результат получается более точным. Наибольший

остаточный риск после этого связан с тем, что у отдельных инфицированных лиц

может не быть антиВИЧ-АТ, либо их концентрация будет так низка, что даже

очень чувствительные тесты не смогут их выявить. Это весьма возможно на

ранних стадиях инфекции, и без дальнейшего наблюдения такие случаи легко

пропустить.

Помимо антител, в сыворотке присутствуют вирусные антигены, в частности,

основной белок сердцевины р24. Его можно выявлять пока он еще в избытке по

отношению к антителам против него, - обычно в самом начале инфекции. Тесты на

ВИЧ-антиген поступили в продажу и могут использоваться в качестве дополнения

к тесту на антитела. Они помогают в диагностике ранней фазы инфекции, а также

в распознавании инфекции у детей. На более поздних стадиях присутствие

антигенов ВИЧ в сыворотке говорит об иммунном истощении и может служить

показанием для противовирусной терапии.

Виремия, на которую указывает возможность выделить ВИЧ из лимфоцитов, может

быть обнаружена даже на фоне высоких титров антител к р24 и другим белкам

вируса. Однако выделение вируса - процедура, требующая времени, и для

успешной лабораторной диагностики ВИЧ у людей с малым количеством антител или

вовсе без них важнее регулярно получать пробы в последующий период.

Наблюдения за развитием инфекции с момента заражения показывают, что как

титр, так и набор антител к ВИЧ обычно увеличиваются. У лиц, зараженных

несколько месяцев назад или раньше почти всегда выявляется сильный

антивирусный ответ.

Помимо указанных выше методов диагностики ВИЧ-инфекции в практике используют

полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и ДНК-зондовые методы. ПЦР используют для

количественной оценки активности репликации вируса по числу вирусных РНК.

ДНК-зондовые методы позволяют выявлять ВИЧ в форме провируса. Это особенно

необходимо, когда тесты на антитела к ВИЧ и антигены дают отрицательные

результаты., в латентный период болезни.

ЛЕЧЕНИЕ.

В разных странах ведутся интенсивные исследования с целью обнаружить

эффективные лечебные средства против СПИДа. Основные стратегические

направления этих работ - поиск противовирусных препаратов, влияющих на ВИЧ в

разные стадии его размножения, и применение методов восстановления нарушенных

при СПИДе функций иммунитета. Кроме того, изучаются оптимальные условия

лечения развивающихся при СПИДе инфекционных осложнений и опухолей, особенно

саркомы Капоши.

Один из перспективных путей - изыскание препаратов, блокирующих синтез

обратной транскриптазы, то есть процесс, когда происходит переписывание

генетической информации с РНК на ДНК. Сейчас наиболее перспективными в смысле

противодействия обратной транскриптазе считаются аналоги нуклеотидов. Одним

из первых более или менее эффективных препаратов стал азидотимидин

(зидовудин, AZT). Он увеличивает среднее время выживания больных в далеко

зашедшей стадии СПИДа примерно на год. Однако азидотимидин в значительной

степени токсичен - от него больше других страдает костный мозг, что приводит

к анемии. В настоящее время пытаются применять другие аналоги нуклеотидов

самостоятельно или в различных комбинациях друг с другом. Большинство

препаратов еще находиться в стадии клинических испытаний. В связи с этим

клиники и лаборатории постоянно производят набор волонтеров для этого. Вот

перечень основных препаратов, которые на май 1997 года находились в стадии

клинических испытаний и давали наиболее эффективные результаты:

Adefovirdipivoxil - отличается ацикличным остатком сахара и одной фосфатной

группой, в связи с чем легче фосфорилируется в клетке, чем другие аналоги

нуклеотидов.

Beta-fluoro-ddA - флюороаналог диданозина; благодаря атому фтора усваивается

лучше, чем диданозин. Эффективен против тех штаммов вируса, которые имеют

множественную устойчивость к дидеоксинуклеотидам из-за мутации в 151

триплете гена обратной транскриптазы.

Didanozine - менее токсичный чем AZT, аналог нуклеотида; лучше

метаболизирует в клетке.

Другое направление антивирусных препаратов - вещества, ингибирующие протеазу

ВИЧ; тем самым подавляется процесс созревания вирусных белков, формируются

неполноценные, неинфекционные вирусные частицы. Эти препараты также находятся

в стадии клинических испытаний. Вот наиболее эффективные из них:

Ritonavir, ABT-378 (в 10 раз сильнее Ritonavir), Saquinavir, Indinavir.

Эффективно комплексное использование этих препаратов.

Обнадеживающие результаты получены при применении Ro 24-7429. Его действие

основано на связывании белка - продукта гена tat, то есть подавляется эффект

трансактивации вируса.

Итак, эффективные противовирусные препараты получить возможно, но дело

осложняет тот факт, что ВИЧ обладает очень большой изменчивостью. В одном

организме можно постоянно выделять новые сероварианты вируса. В связи с этим

ВИЧ быстро приобретает лекарственную устойчивость, и эффективные ранее

препараты становятся почти бесполезны.

Разрабатываются и методы симптоматической и патогенетической терапии. Одна из

обнадеживающих разработок - препарат из растворимых молекул CD4, способных

связываться с ВИЧ и препятствовать его адсорбции на мембранах специфических

клеток.

Пока же главные меры обращены на терапию саркомы Капоши, оппортунистических

инфекций. Сильнее поддаются лечению заболевания, вызванные грибками,

токсоплазмами. Воздействие на возбудителя пневмоцистоза не так эффективно.

Еще менее действенно лечение инфекций, вызванных некоторыми вирусами,

активирующимися при СПИДе.

Попытки восстановления иммунной системы с помощью ИЛ-2, интерферонов,

тимусных факторов или трансплантации косного мозга не имеют значительного

успеха. Наблюдаются лишь временные улучшения. При этом, иммунотерапия может

спровоцировать усиление репликации ВИЧ, так как вирус размножается в основном

в делящихся клетках.

ВОЗМОЖНОСТИ РАЗРАБОТКИ ВАКЦИН.

Иммунизация против болезнетворного агента, повреждающего важный компонент

иммунной системы, связана с особыми трудностями. К тому же мешает сильная

изменчивость вируса. Она обусловлена преимущественно накоплением мутаций.

Нельзя исключить роль и генетических рекомбинаций - обмена генами между

разными вариантами ВИЧ и других вирусов, которые часто находятся в организме

пораженном СПИДом, а также между генами ВИЧ и клеточными генами больного. До

сих пор во всех попытках иммунизации против вируса использовался очищенный

или клонированный гликопротеин оболочки. У экспериментальных животных он

действительно вызывает образование нейтрализующих антител к вирусу, но

только к тому штамму, который был использован для иммунизации. Иногда

вырабатываются нейтрализующие антитела, которые действуют на несколько

штаммов, но их титр, как правило, очень низок. Более того, до сих пор точно

неизвестно против какого компонента вируса направлены нейтрализующие

антитела. Тем не менее оболочка вируса сохраняет свою привлекательность в

качестве антигена для иммунизации, так как процесс связывания с молекулой CD4

оказался общим для всех изученных на сегодняшний день штаммов, и это говорит

о возможности наличия общих эпитопов у их оболочек. Вероятно, нейтрализующие

антитела к этим консервативным участкам можно получить, используя в качестве

антигена антитела к CD4 (антиидиотипический метод).

Результаты экспериментов с животными позволяют думать, что важно не только

то, какой из компонентов вируса используется для вакцинации, но и то, каким

способом вакцина “предлагается” иммунной системе. Было показано, что в

качестве вакцины могут быть весьма эффективны вирусные антигены, включенные в

“искомы” - иммуностимулирующие комплексы.

Кроме того, адекватная оценка вакцин затруднена, так как пока не известен ни

один вид, кроме человека, у которого ВИЧ вызывал бы подобные СПИДу

заболевания (хотя у некоторых приматов возможна кратковременная инфекция).

Поэтому эффективность вакцин можно исследовать только на добровольцах.

Подобные испытания уже проводятся в некоторых странах. Однако как долго

придется ждать результатов изучения эффективности вакцины, если скрытый

период при СПИДе длится многие годы? В этом состоит лишь одна из трудностей.

И все же некоторые перспективы уже наметились. Изучаются генноинженерные

методы создания вакцины против ВИЧ: в генетический аппарат вируса коровьей

оспы встраивается ген одного из белков ВИЧ. Интерес представляет работа,

ведущаяся в Институте иммунологии Министерства здравоохранения России. Метод

основан на применении синтетических иммуногенов, позволяющих стимулировать В-

лимфоциты, минуя Т-клеточный контроль.

В мае 1997 года в США появилась публикация о том, что в ближайшее время

должны начаться клинические испытания вакцины, которая действует на

иммуногенные клетки слизистой оболочки половых путей. В сообщении говориться

о том, что еще очень плохо изучен иммунитет связанный со слизистыми

оболочками, а это могло бы очень способствовать созданию вакцины против

возбудителей, передача которых связана со слизистыми оболочками.

Иммунологи предъявляют жесткие требования к вакцине: она не должна пропускать

ВИЧ в клетки-мишени; нейтрализовать ВИЧ до проникновения его в мозг;

обеспечивать распознавание иммунной системой всех возможных вариантов ВИЧ и

гарантировать защиту всех вакцинированных.

Так обстоят дела с получением вакцины против ВИЧ. В исследования включились

крупнейшие ученые ряда стран. Несмотря на чрезвычайную сложность проблемы,

наметились различные пути ее решения, постоянно генерируются новые идеи, в

некоторых лабораториях уже начаты клинические испытания вакцины на людях. Все

это дает основания надеяться, что вакцина против вируса СПИДа будет получена.

Но все же подавляющее большинство ученых, работающих в этой области, считают,

что широкого применения вакцины надо ожидать не ранее, чем через 5-7 лет.

А если в ближайшее время рассчитывать на вакцину не приходится, то хотя бы

для приостановки роста эпидемии необходимо перекрыть основные пути передачи

ВИЧ. В связи с этим ВОЗ создала специальные, направленные на это программы.

Основные пункты этих программ:

· Санитарное просвещение

· Предотвращение передачи вируса половым путем

· Предотвращение передачи вируса при инъекции наркотиков

· Предотвращение вертикальной передачи вируса

· Борьба с передачей вируса через кровь, препараты крови, донорские органы

· Профессиональные работники здравоохранения как пропагандисты

· Эпидемиологический надзор

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Итак, сейчас уже многим ясно, что СПИД - одна из важнейших и трагических

проблем, возникших перед всем человечеством в конце ХХ века. И дело не только

в том, что в мире уже зарегистрированы многие миллионы инфицированных ВИЧ и

более 200 тысяч уже погибло, что каждые пять минут на земном шаре происходит

заражение одного человека. СПИД - это сложнейшая научная проблема. До сих пор

неизвестны даже теоретические подходы к решению такой задачи, как очистка

генетического аппарата клеток от чужеродной (в частности, вирусной)

информации. Без решения этой проблемы не будет полной победы над СПИДом. А

таких научных вопросов это заболевание поставило много...

СПИД - это тяжелейшая экономическая проблема. Содержание и лечение больных и

инфицированных, разработка и производство диагностических и лечебных

препаратов, проведение фундаментальных научных исследований и т. Д. Уже

сейчас стоят миллиарды долларов. Весьма непроста и проблема защиты прав

больных СПИДом и инфицированных, их детей, родных и близких. Трудно решать и

психосоциальные вопросы, возникшие в связи с этим заболеванием.

СПИД - это не только проблема врачей и работников здравоохранения, но и

ученых многих специальностей, государственных деятелей и экономистов, юристов

и социологов.

Все должны знать и понимать, что СПИД войдет с нами в XXI век. И для того,

чтобы выжить, уменьшить риск заражения и распространения заболевания, как

можно больше людей во всех странах должны многое знать о СПИДе - о развитии и

клинических проявлениях заболевания, его профилактике и лечении, уходу за

больными, психотерапии больных и инфицированных.

Список использованной литературы.

1. А.С. Шевелев, СПИД - загадка века; М.,1991г.

2. Б.И. Веркин, Ю.Л. Волянский, Л.М. Марчук и др., Синдром приобретенного

иммунодефицита. Возможные механизмы взаимодействия вируса иммунодефицита

человека с клетками организма; Харьков, 1988.

3. М. Адлер, Азбука СПИДа; М.: Мир, 1991.

4. Н.К. Шарова, А.Г. Букринская, Особенности взаимодействия белков в составе

вирионов ВИЧ-1; Вопросы иммунологии, 1990, т.3, №3, с. 202-206.

5. “Возможно выделен новый тип вируса иммунодефицита человека - ВИЧ-3”;

Вопросы вирусологии, 1990, т.35, №1, с. 82.

6.Л.А. Кожемякин, В.Г. Бондаренко; Нестабильность генома и СПИД. Биохимия,

1992, т. 57, в. 9, с. 1417-1426.

7. В.П. Кузнецов. Система интерферона при ВИЧ-инфекции. Вопросы вирусологии.

1991, т. 36, №2, с. 92-96.

8. Т.А. Бектимиров. Вирус иммунного дефицита человека типа 2. Вопросы

вирусологии. 1990, т. 35, №3, с. 180-183.

9. М.И. Букринский. Строение генома и экспрессия генов вируса иммунодефицита

человека (обзор иностранной литературы). Вопросы вирусологии. 1987, т.32, №

6, с. 649-656.

10. MED/96036380. Haubrich RH, Flexner C, Lederman MM, Hirsch M, Pettinelli

CP, Ginsberg R, Lietman P, Hamzeh FM, Spector SA, Richman DD. A randomized

trial of the activity and safety of Ro 24-7429 (Tat antagonist) versus

nucleoside for human immunodeficiency virus infection. The AIDS Clinical

Trials Group 213 Team. J Infect Dis 1995 Nov;172(5):1246-52.

11.MED/96217734. Jacobsen H, Hanggi M, Ott M, Duncan IB, Owen S, Andreoni M,

Vella S, Mous J. In vivo resistance to a human immunodeficiency virus type 1

proteinase inhibitor: mutations, kinetics, and frequencies. J Infect Dis.

1996 Jun;173(6):1379-87.

12.MED/96147316. Goldman AI, Carlin BP, Crane LR, Launer C, Korvick JA,

Deyton L, Abrams DI. Response of CD4 lymphocytes and clinical consequences of

treatment using ddI or ddC in patients with advanced HIV infection. J Acquir

Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1996 Feb 1;11(2):161-9.

13. CDC AIDS Daily Summary 5/12/97. "AIDS Vaccine Proving to Be an Elusive Goal"

Los Angeles Times--Washington Edition (05/12/97) P. A4; Cimons, Marlene.

14. Information presented at the 4th Conference on Retroviruses and

Opportunistic Infections in Washington, DC, January 22-26, 1997.

Все иностранные статьи, статистика и некоторые другие данные по разным

разделам взяты из Интернета по адресам:

gopher://gopher.niaid.nih.gov (сервер Национального института здоровья США)

http://www.niaid.nih.gov (сервер Национального института здоровья США)

http://www.aegis.gov

gopher://gopher.hivnet.org

http://noah.cuny.edu/aids

http://galen.library.uesf.edu/aids

Страницы: 1, 2, 3